研究課題
γセクレターゼは、アルツハイマー病(AD)発症機構に決定的な役割を果たすAβペプチドの産生を担うプロテアーゼであり、その活性制御は根本的治療法に結び付くことが期待されている。しかし同時にγセクレターゼはNotchなど様々な一回膜貫通型蛋白の切断・シグナル伝達にも関与している。そのため単純な活性阻害では重篤な副作用が生じることが明らかとなっており、AD治療においてはAβ産生特異的なγセクレターゼ活性の制御法開発が求められている。申請者は本研究課題において、γセクレターゼの生化学・分子生物学、さらには低分子化合物を用いたケミカルバイオロジー・構造生物学的研究を駆使し、γセクレターゼに基質特異性を付与する分子機構の解明を目的として研究を遂行した。当該年度においては、システインケミストリーを利用して活性中心サブユニットプレセニリンの第三膜貫通領域がやはり活性中心を構成していることを明らかにした。またAβ42産生を上昇させるγセクレターゼモジュレーターFenofibrateがGSM-1と同様にプレセニリンの第一膜貫通領域に結合し、活性中心構造に直接影響をあたえることを見出した。またその機能解析の過程で、第一膜貫通領域がγセクレターゼによる切断において基質と直接相互作用し最終産物の切断長を決定するドメインであることを明らかにした。この第一膜貫通領域の構造を安定化するモノクローナル抗体がγセクレターゼ阻害剤となることを示した。一方、プレセニリン内腔側に存在する親水性第一ループが基質認識に必要な領域であること、APPの内腔側領域がAβ産生に必要であることを明らかにし、γセクレターゼによる基質認識過程において内腔側に重要な領域が存在することを見出した。
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http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/index.html
