ケミカルバイオロジーによるアルツハイマー病治療薬創製を目指した分子基盤解明

2009 年度 自己評価報告書

• 研究課題/領域番号: 19679001
• 研究種目: 若手研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 富田 泰輔 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (30292957)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2011
• キーワード: 脳神経疾患 / 薬学 / 酵素 / 生理活性

研究概要

高齢化社会を迎え、認知症の原因として最も頻度が高いアルツハイマー病(AD)に対する根本的治療・予防薬の必要性が高まっている。γセクレターゼは、AD発症機構に決定的な役割を果たすAβペプチドの産生を担うプロテアーゼであり、その活性制御によるAβ産生抑制は根治的AD治療法として最も有望な方法と考えられている。このためγセクレターゼの切断機構の理解と、その分子基盤に基づいた低分子阻害剤の開発は、画期的なAD治療・予防薬に至ることが期待されている。当該研究においては、薬学というマルチディシプリナリーな研究背景を生かし、低分子化合物を分子プローブとして利用するケミカルバイオロジーを基点とし、生化学・分子細胞生物学・薬理学・構造生物学を駆使し、γセクレターゼ阻害剤の作用点と分子機構を明らかにすることを目的として研究を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of gamma-secretase activity by helical beta-peptide foldamers (2009)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Watanabe N, Umezawa N, Iwatsubo T, Kato N, Tomita T, Higuchi T
  • 雑誌名: J Am Chem Soc 131 ページ: 7353-7359
• [雑誌論文] Secretase inhibitors and modulators for Alzheimer's disease treatment (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomita T
  • 雑誌名: Expert Rev Neurotherapeutics 5 ページ: 661-679
• [雑誌論文] The C-terminal PAL motif and transmembrane domain 9 of Presenilin 1 are involved in the formation of the catalytic pore of the gamma-secretase (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato C, Takagi S, Tomita T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: J Neurosci 28 ページ: 6264-6271
• [雑誌論文] Divergent synthesis of multifunctional molecular probes to elucidate the enzyme specificity of dipeptidic gamma-secretase inhibitors (2007)
  • 著者名/発表者名: Fuwa H, Konno Y, Takahashi Y, Sasaki M, Yokoshima S, Kan T, Fukuyama T, Natsugari H, Tomita T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: ACS Chem Biol 2 ページ: 408-418
• [学会発表] Structure and function relationship of the γ-secretase toward development of treatment of Alzheimer's disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomita T
  • 学会等名: International Proteolysis Society 2009
  • 発表場所: Glod Coast, Australia
  • 年月日: 2009-10-28
• [図書] アルツハイマー病治療薬創出に向けたγセクレターゼの構造解析と機能制御 蛋白質核酸酵素 (2009)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 総ページ数: 1684-1689
• [備考]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/index.html
• [産業財産権] γセクレターゼ活性調節因子 (2009)
  • 発明者名: 富田泰輔, ら
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権番号: 特願2009-277604
  • 出願年月日: 2009-12-07