ケミカルバイオロジーによるアルツハイマー病治療薬創製を目指した分子基盤解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19679001
• 研究種目: 若手研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 富田 泰輔 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (30292957)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2011
• キーワード: 脳神経疾患 / 薬学 / 酵素 / 生理活性

研究概要

γセクレターゼはアルツハイマー病発症に決定的な役割を果たすAβペプチドの産生を担う膜内配列切断プロテアーゼであり、その活性制御法は根本的治療法に結び付くことが期待されている。申請者は低分子化合物を用いたケミカルバイオロジー・構造生物学的研究を駆使し、その活性を制御する新たな分子機構を見出し、阻害薬のラショナルデザインに成功した。本研究成果は、将来的に新規アルツハイマー病治療薬の創薬の礎となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Neutralizationof theγ-secretase activity bymonoclonal antibody againstextracellular domain of nicastrin (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi I, Takatori S, Urano Y, Miyake Y, Takagi J, Sakata-Yanagimoto M, Iwanari H, Osawa S, Morohashi Y, Li T, Wong PC, Chiba S, Kodama T, Hamakubo T, Tomita T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 ページ: 787-79
  • DOI: DOI:10.1038/onc.2011.265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenylpiperidine-typeγ-secretasemodulators target the transmembranedomain 1 of presenilin 1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohki Y, Higo T, Uemura K, Shimada N, Osawa S, Funamoto S, Ihara Y, Berezovska O, Yokoshima S, Fukuyama T, Tomita T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 30 ページ: 4815-24
  • DOI: DOI:10.1038/emboj.2011.372
  • 査読あり
• [雑誌論文] BACE1 activity ismodulated by cell-associatedsphingosine-1-phosphate in neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: Takasugi N, Sasaki T, Suzuki K, Osawa S, Isshiki H, Hori Y, Shimada N, Higo T, Yokoshima S, Fukuyama T, Lee VMY, Trojanowski JQ, Tomita T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 31 ページ: 6850-6857
  • 査読あり
• [雑誌論文] Participation oftransmembrane domain 1 ofpresenilin 1 in the catalytic porestructure of theγ-secretase (2010)
  • 著者名/発表者名: Takagi S, Tominaga A, Tomita T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 30 ページ: 15943-15050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functionalanalysis of the transmembranedomains of presenilin 1 : PARTICIPATION OFTRANSMEMBRANE DOMAINS 2AND 6 IN THE FORMATION OFINITIAL SUBSTRATE-BINDINGSITE OFγ-SECRETASE (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Takagi S, Tominaga A, Tomita T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285 ページ: 19738-19746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single chain variable fragmentagainst Nicastrin inhibits theγ-secretase activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayashi I, Takatori S, Urano Y Iwanari H, Isoo N, Osawa S, FukudaMA, Kodama T, Hamakubo T, Li T, Wong PC, Tomita T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 284 ページ: 27838-27847
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of gamma-secretaseactivity by helical beta-peptidefoldamers (2009)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Watanabe N, Umezawa N, Iwatsubo T, Kato N, Tomita T, Higuchi T
  • 雑誌名: J Am Chem Soc 巻: 131 ページ: 7353-7359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secretase inhibitors andmodulators for Alzheimer's diseasetreatment (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomita T
  • 雑誌名: Expert RevNeurotherapeutics 巻: 5 ページ: 661-679
  • 査読あり
• [雑誌論文] The C-terminal PAL motif andtransmembrane domain 9 ofPresenilin 1 are involved in theformation of the catalytic pore of thegamma-secretase (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato C, Takagi S, Tomita T, IwatsuboT
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 28 ページ: 6264-6271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Divergent synthesis ofmultifunctional molecular probes toelucidate the enzyme specificity ofdipeptidic gamma-secretase inhibitors (2007)
  • 著者名/発表者名: Fuwa H, Konno Y, Takahashi Y, Sasaki M, Yokoshima S, Kan T, Fukuyama T, Natsugari H, Tomita T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: ACS Chem Biol 巻: 2 ページ: 408-418
  • 査読あり
• [学会発表] Structure and functionrelationship of theυ-and-secretasestoward development of treatment ofAlzheimer disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomita T
  • 学会等名: 7th Fabisch-Symposium for Cancer Research and Molecular Cell Biology : Regulated Intramembrane Proteolysisin Cancer Development and Neurodegenerative Diseases
  • 発表場所: Potsdam, Germany
  • 年月日: 20111005-07
• [学会発表] Structure-functionrelationship ofγ-secretase (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomita T
  • 学会等名: 2011 International Conference on Molecular Neurodegeneration
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 年月日: 20110922-24
• [学会発表] Alzheimer Drug Mechanisms (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomita T
  • 学会等名: 2010 FIP Pharmaceutical Science World Congress(PSWC)/AAPS
  • 発表場所: New Orleans, Louisiana, USA
  • 年月日: 2010-09-18
• [学会発表] Molecular mechanism of action ofγ-secretase in hibitors and modulators (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomita T
  • 学会等名: AAICAD2010
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2010-07-12
• [学会発表] Structure and function relationship of theγ-secretase towarddevelopment of treatment of Alzheimer disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomita T
  • 学会等名: International Proteolysis Society 2009
  • 発表場所: Gold Coast, Australia
  • 年月日: 2009-10-28
• [図書] アルツハイマー病治療薬創出に向けたγセクレターゼの構造解析と機能制御蛋白質核酸酵素 (2009)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 総ページ数: 1684-1689
• [備考]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/index.html
• [産業財産権] γセクレターゼ活性調節因子 (2009)
  • 発明者名: 富田泰輔ら
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権番号: 特願、2009-277604
  • 出願年月日: 2009-12-07
• [産業財産権] アルツハイマー病および癌の治療薬 (2009)
  • 発明者名: 富田泰輔
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権番号: PCT、JP2007/000438
  • 取得年月日: 2009-04-25