難治性造血器腫瘍の分子病態と治療標的の解明

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19679004
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
• キーワード: 白血病 / 造血幹細胞 / Evi-1 / 白血病幹細胞

研究概要

本年度は、まず難治性白血病の原因遺伝子Evi-1の機能解明を行った。Evi-1を欠失する胎仔造血組織はin vitroで造血細胞を産生できないことが知られている。本研究において、われわれはEvi-1胎仔造血組織の造血能が、造血系転写因子GATA-2の導入やTGF-βシグナルの阻害により回復することを見いだした。Evi-1がGATA-2の発現を誘導することやTGF-βシグナルを阻害することがすでに知られているが、今回われわれが明らかにした知見はこれらの機能が造血発生にも重要であることを示唆する。一方、すでにわれわれは生後の造血細胞でEvi-1を欠失するマウスを作製した。本マウスでは未分化造血細胞の数が明らかに減少し、造血再構築能が著明に低下することから、Evi-1が造血幹細胞の維持に必須の遺伝子であることが判明している。本年度に行った解析により、われわれはEvi-1欠失造血細胞においてサイトカインによる増殖刺激への応答性が減弱していることを見いだし、Evi-1欠失による造血障害の一因を明らかとした。さらにわれわれはEvi-1の機能が個体の白血病においてどのような役割を担うかを解析した。Bcl2とc-Mycを導入したマウス骨髄細胞を放射線照射したマウスに移植すると、急激に白血病を発症して死亡する。ところが移植とともにBcl2/c-Myc導入骨髄細胞からEvi-1を欠失させると白血病の発症が明らかに遅延し、生存期間が有意に延長した。このことからEvi-1の個体造血における機能が、個体の白血病発症に重要な役割を果たすことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] AML1/Runx1 negatively regulates quiescent hematopoieticstem cells in adulthematopoiesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa M, Goyama S, Asai T, Kawazu M, Nakagawa M, Takeshita M, Chiba S, Ogawa S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 180 ページ: 4402-4408
  • 査読あり
• [雑誌論文] AML1-Evi-1 specifically transforms hematopoietic stem cells throughfusion of the entire Evi-1 sequence to AML1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeshita M, Ichikawa M, Nitta E, Goyama S, Asai T, Ogawa S, Chiba S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Leukemia 22 ページ: 1241-1249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug-induced hypersensltivity syndrome with rapid hematopoietic reconstitution during treatment for acute myeloid leukemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Asai T, Tamaki Z, Yoshimi A, Hangaishi A, Kanda Y, Motokura T, Chiba S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Haematologica 93 ページ: 469-470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evi-1promotes para-aortic splanchnopleural hematopoiesis through up-regulation of GATA-2 and repression of TGF-βsignaling (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Goyama S, Nitta E, Takeshita M, Yoshimi M, Nakagawa M, Nakagwa M, Kawazu M, Ichikawa M, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Cancer Science 99 ページ: 1407-1413
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disseminated adenovirus disease by multiple adenovirus serotypes following alloogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki HI, Asai T, Okada K, Kazuyama Y, Takahashi T, Kanda Y, Chiba S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Biology of Blood & Marrow Transplantation 14 ページ: 353-355
  • 査読あり
• [雑誌論文] The origin of neoplastic mast cells in systematic mastocytosis with AML1/ETO-positiveacute myeloid leukemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Ichikawa M, Takahashi T, Sato H, Yokota H, Oshima K, Izutsu K, Hangaishi A, Kanda Y, Motokura T, Chiba S, Yatomi Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Experimental Hematology 35 ページ: 1747-1752
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased incidence of acute graft-versus-host disease by continuous infusion of cyclosporine with a higher target blood level (2008)
  • 著者名/発表者名: Oshima K, Kanda Y, Nakasone H, Arai S, Nishimoto N, Sato H, Watanabe T, Hosoya N, Izutsu K, Asai T, Hangaishi A, Motokura T, Chiba S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 83 ページ: 226-232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late onset of autoimmune hemolytic anemia and pure red cell aplasia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation using in vivo alemtuzumab (2008)
  • 著者名/発表者名: Kako S, Kanda Y, Oshlma K, Nlshimoto N, Sato H, Watanabe T, Hosoya N, Motokura T, Miyakoshi S, Taniguchi S, Kamijo A, Takahashi K, Chiba S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 83 ページ: 247-249
  • 査読あり
• [雑誌論文] False-positive Aspergillus galactomannan antigenaemia after haematopoietic stem cell transplantation (2008)
  • 著者名/発表者名: Asano-Mori Y, Kanda Y, Oshima K, kako S, Shinohara A, Nakasone H, Kaneko M, Sato H, Watanabe T, Hosoya N, Izutsu K, Asai T, Hangaishi A, motokura T, Chiba S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 61 ページ: 411-416
  • 査読あり
• [雑誌論文] Both Notchl and Notch2 contribute to the regulation of melanocyte stem cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kumano K, Masuda S, Sata M, Saito T, Lee SY, Yanagimoto-Sakata M, Tomita T, Iwatsubo T, Natsugari H, Kurokawa M, Ogawa S, Chiba S.
  • 雑誌名: Pigment Cell Melanoma Research 21 ページ: 70-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression profiling of immature thymocytes revealed a novel homebox gene that regulates double-negative thymocyte development (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawazu M, Yamamoto G, Yoshimi M, Yamamoto K, Asai T, Ichikawa M, Seo S, Nakagawa M, Chiba S, Kurokawa M, Ogawa S.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 179 ページ: 5445-5345
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unbalanced translocation der(1;7)(q10;p10)deflnes a unique clinicopathological subgroup of myeloid neoplasms (2007)
  • 著者名/発表者名: Sanada M, Uike N, Ohyashiki K, Ozawa K, Lili W, Hangaishi A, Kanda Y, Chiba S, Kurokawa M, Omine M, Mitani K, Ogawa S.
  • 雑誌名: Leukemia 21 ページ: 992-997
  • 査読あり
• [雑誌論文] FDG-PET in T-cell and NK-cell neoplasms (2007)
  • 著者名/発表者名: Kako S, Izutsu K, Ota Y, Minatani Y, Sugaya M, Momose T, Ohtomo K, Kanda Y, Chiba S, Motokura T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Annals of Oncology 18 ページ: 1685-1690
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early relapse of JAK2 V617F-positive chronic neutrophilic leukemia with central nervous system infiltration after unrelated bone marrow transplantation (2007)
  • 著者名/発表者名: Kako S, Kanda Y, Sato T, Goyama S, Noda N, Shoda E, Osgima K, Inoue M, Izutsu K, Watanabe T, Motokura T, Chiba S, fukuyama M, Kurokawa M.
  • 雑誌名: American Jounal of Hematology 82 ページ: 386-390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regression of the tumor after withdrawal of cyclospoorine in relapsed extranodal natural killer/T cell lymphoma following alloogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2007)
  • 著者名/発表者名: Kako S, Izutsu K, Oshima K, Sato H, Kanda Y, Motokura T, Chiba S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 82 ページ: 937-939
  • 査読あり
• [雑誌論文] A prospective study of cyclosporine A treatment of patients with low-risk myelodysplastic syndrome: presence of CD55(-)CD59(-)blood cells predicts platelet response (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T. Tohyama K, Nakao S, Yoshida Y, Teramura M, Motoji T, Takatoku M, Kurokawa M, Mitani K, Uchiyama T, Omine M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 86 ページ: 150-157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Splenic peliosis in a patient with aplastic anemia during danazol therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: Arai S, Asai T, Uozaki H, Hangaishi A, Kanda Y, Motokura T, Chiba S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 86 ページ: 329-332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presumptive treatment strategy for aspergillosis in allogeneic haematopoietic stem cell transplant recipients (2007)
  • 著者名/発表者名: Oshima K, Kanda Y, Asano-Mori Y, Nishimoto N, Arai S, Nagai S, Sato H, Watanabe T, Hosoya N, Izutsu K, Asai T, Hangaishi A, Motokura T, Chiba S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 60 ページ: 350-355
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term sustained mixed chimerism after allogeneic stem cell transplantation in a patient with severe aplastic anemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito AM, Chiba S, Ogawa S, Kanda Y, Hirai H, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Internal Medicine 46 ページ: 1923-1926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly sensitive method for genome-wide detection of allelic composition in nonpaired, primary tumor specimens by use of affymetrix single-nucleotide-polyraorphism genotyping microarrays (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto G, Nannya Y, Kato M, Sanada M, Levine RL, Kawamata N, Hangaishi A, Kurokawa M, Chiba S, Gilliland DG, Koeffler HP, Ogawa S.
  • 雑誌名: American Journal of Human Genetics 81 ページ: 114-126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of genome-wide power of genetic association studies based on empirical data from the hapmap project (2007)
  • 著者名/発表者名: Nannya Y, Taura K, Kurokawa M, Chiba S, Ogawa S.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 16 ページ: 2494-2505
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunotherapy against metastatic renal cell carcinoma with mature dendritic cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Haraguchi K, Takahashi T, Azuma T, Kanda Y, Tomita K, Kurokawa M, Ogawa S, Takahashi K, Chiba S, Kitamura T.
  • 雑誌名: International Journal of Urology 14 ページ: 277-283
  • 査読あり
• [学会発表] 造血系転写因子と白血病(教育講演) (2007)
  • 著者名/発表者名: 黒川峰夫
  • 学会等名: 第69回日本血液学会・第49回日本臨床血液学会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2007-10-13
• [学会発表] 転写因子による造血制御と白血病発症機構(シンポジウム) (2007)
  • 著者名/発表者名: 黒川峰夫
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] Transcription factors in hematopolesis and leukemogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: 黒川峰夫
  • 学会等名: The 4th AML/MDS Working Party Symposium Korea-Japan Joint Symposium
  • 発表場所: 韓国・釜山市
  • 年月日: 2007-09-07