難治性造血器腫瘍の分子病態と治療標的の解明

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19679004
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
• キーワード: 白血病 / 造血幹細胞 / 白血病幹細胞 / Evi-1 / AML1

研究概要

本年は、まず難治性白血病の原因遺伝子Evi-1の機能解明を行った。DNAのメチル化やヒストン修飾などのエビジェネティクスが造血器腫癌の発症・進展に重要であることが知られているが、われわれはEvi-1が複数のヒストンメチル化酵素(HMT)と結合することを見出した。また、Evi-1-HMT複合体がHMT活性を有することを確認した。さらに、PAI-1プロモーターを用いたレポーター解析を行い、Evi-1によるTGF-βシグナル阻害にこれらのHMTが重要であることを明らかにした。Evi-1は転写制御因子P/CAF,CtBP,HDACやクロマチンリモデリング因子BRGlなどと結合し、複合体を形成して転写制御を行うと考えられている。今回の結果から、Evi-1による転写制御にヒストンメチル化修飾も重要な役割を果たすことが明らかとなった。
これと並行して、白血病において変異がみられる転写因子AML1の機能欠失が白血病発症に果たす役割を解析した。マウス骨髄細胞に白血病遺伝子MLL-ENLを導入しマウスに移植すると白血病が発症するが、AML1を欠失する骨髄細胞にMLL-ENLを導入すると、白血病が対照より早期に発症した。さらに、純化した造血幹細胞にAML1欠失を誘導しcDNAマイクロアレイを用いたトランスクリプトーム解析を行うことにより、造血幹細胞におけるAMLlの転写標的ネットワークの同定を試みた。データベース解析との組み合わせにより、AMLl欠失によるNF-κBシグナルの活性化が明らかとなった。すなわち、AML1の欠失はNF-κB経路を介して白血病幹細胞活性に関与する可能性が示唆された。
これらの成果は、Evi-1やAML1がエビジェネティツクな制御や細胞内シグナルの制御を介して白血病幹細胞活性に関与することを示すものであり、治療標的の同定による白血病の克服においても重要な知見である。

研究成果

• [雑誌論文] Evidence for basophilic differentiation of acute promyelocytic leukemia cells during arsenic trioxide therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masamoto Y, Nannya Y, Arai S, Koike Y, Hangaishi A, Yatomi Y, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 144 ページ: 798-799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of pretransplantation serum ferritin on nonrelapse mortality after myeloablative and nonmyeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K, Nannya Y, Hangaishi A, Imai Y, Chiba S, Takahashi T, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 15 ページ: 195-204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful haematopoietic stem cell transplantation from an HLA-identical sibling in a patient with aplastic anemia following HLA-haploidentical living-related liver transplantation for fulminant hepatitis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Nannya Y, Asano D, Yamamoto G, Kumano K, Hangaishi A, Matsui Y, Takahashi T, Imai Y, Kokudo N, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 15 ページ: 389-390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute eosinophilic pneumonia is a non-infectious lung complication after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi M, Nannya Y, Watanabe T, Asai T, Ichikawa M, Yamamoto G, Kumano K, Hangaishi A, Imai Y, Takahashi T, Chiba S, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 89 ページ: 244-248
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new three-way variantt(15;22;17)(q22;q11.2;q21) in acute promyelocytic leukemia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Hangaishi A, Ichikawa M, Motokura T, Takahashi T, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 89 ページ: 204-208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenetic significance of EVI-1 in hematological malignancies. (2009)
  • 著者名/発表者名: Goyama S and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Cancer Science (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The race and dose of chemotherapy should be considered for optimizing maintenance therapy for acute promyelocytic leukemia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Nannya Y, Hangaishi A, Takahashi T, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Leukemia Research (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous appearance of methotrexate-associated lymphoproliferative disorder and tuberculous meningitis demonstrating the definitive role of immunosuppression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagai 5, Izutsu K, Watanabe T, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Annals of Hematology (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemoperitoneum due to spontaneous rupture of the left gastroepiploic artery in a patient with hemophilia A. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Takahashi T, Motokura T, Yatomi Y, Chiba S, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Annals of Hematology (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early onset of acute lymphoblastic leukemia with MLL rearrangement after autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Yamamoto G, Shinohara A, Hangaishi A, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Annals of Hematology (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monitoring trough concentration of voriconazole is important to ensure successful antifungal therapy and to avoid hepatic damage in patients with hematological disorders. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Nannya Y, Kumano K, Hangaishi A, Takahashi T, Imai Y, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic myelomonocytic leukemia presenting as hemorrhagic shock due to uterine infiltration of leukemic cells and early-stage endometrial adenocarcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Asai T, Maeda D, Hangaishi A, Sakatani T, Takahashi T, Imai Y, Fukayama M, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Archives of Gynecology and Obstetrics (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evi-1 is a critical regulator for hematopoietic stem cells and transformed leukemic cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: T, Ichikawa M, Ogawa S, Chiba S, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 3 ページ: 207-220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful engraftment following HLA-mismatched cord blood transplantation for patients with anti-HLA antibodies. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K, Yamamoto G, Nannya Y, Yoshimi A, Okada S, Asai T, Kumano K, Hangaishi A, Takahashi T, Chiba S, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 42 ページ: 129-130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antileukemic immunity associated with antineutrophil antibody production after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myeloid/NK-cell precursor acute leukemia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Suzuki T, Kamijo A, Ohta S, Sato H, Hangaishi A, Takahashi T, Kanda Y, Motokura T, Chiba S, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Antileukemic immunity associated with antineutrophil antibody production after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myeloid/NK-cell precursor acute leukemia. 42 ページ: 285-287
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ovarian shielding allows ovarian recovery and normal birth in female hematopoietic SCT recipients undergoing TBI. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa K, Kanda Y, Yamashita H, Nakagawa S, Sasano N, Ohtomo K, Oshima K, Kumano K, Ban N, Minamitani Y, Kurokawa M, and Chiba S.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 42 ページ: 697-699
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous appearance of central nervous system relapse and subarachnoid hemorrhage during or after targeted therapies for acute promyelocytic leukemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Asai T, Watanabe T, Oshima K, Hangaishi A, Kanda Y, Motokura T, Chiba S, Aoki S, Ohtomo K, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Annals of Hematology 87 ページ: 593-595
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemorrhagic cystitis in a patient receiving gemtuzumab ozogamicin for relapsed acute promvelocytic leukemia after cord blood transplantation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Asai T, Hangaishi A, Takahashi T, Chiba S, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Annals of Hematology 87 ページ: 851-852
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term ultra-low-dose acyclovir against varicella-zoster virus reactivation after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Asano-Mori Y, Kanda Y, OshimaK, Kako S, Shinohara A, Nakasone H, Sato H, Watanabe T, Hosoya N, IzutsuK, Asai T, Hangaishi A, Motokura T, Chiba S, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 83 ページ: 472-476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conventional allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for lymphoma may overcome poor prognosis associated with positive FDG-PET scan before transplantation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Izutsu K, Takahashi M, Oshima K, Kako S, Kanda Y, Motokura T, Chiba S, Momose T, Ohtomo K, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 83 ページ: 477-481
  • 査読あり
• [雑誌論文] A myeloablative conditioning regimen for patients with impaired cardiac function undergoing allogeneic stem cell transplantation: reduced cyclophosphamide combined with etoposide and total body irradiation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Nannya Y, Sakata-Yanagimoto M, Oshima K, Takahashi T, Kanda Y, Motokura T, Chiba S, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 83 ページ: 635-639
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter prospective trial evaluating the tolerability of imatinib for Japanese patients with chronic myelogenous leukemia in the chronic phase: Does body weight matter? (2008)
  • 著者名/発表者名: Kanda Y, Okamoto S, Tauchi T, Kisaki M, Inokuchi K, Yabe M, Yokoyama K, Ito Y, Kimura Y, Higasbibara M, Bessho M, Ando K, Chiba S, Kurokawa M, Oshimi K, Dan K, Ohyashiki K, and Ikeda Y.
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 83 ページ: 835-839
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of adult Langerhans cell histiocytosis showing successfully regenerated osseous tissue of the skull after chemotherapy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Izutsu K, Kako S, Ohta S, Hangaishi A, Kanda Y, Motokura T, Chiba S, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Internatinal Journal of Hematology 87 ページ: 284-288
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of late cytomegalovirus infection after hematopoietic stem cell transplantation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Asano-Mori Y, Kanda Y, Oshima K, Kako S, Shinohara A, Nakasone H, Sato H, Watanabe T, Hosoya N, Izutsu K, Asai T, Hangaishi A, Motokura T, Chiba S, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 87 ページ: 310-318
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated serum levels in interleukin-2 receptor in chronic eosinophilic leukemia / hypereosinophilic syndrome with FIP1L1-PDGFRα fusion gene. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K, Izutsu K, Nagai S, Hangaishi A, Motokura T, Takahashi T, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 87 ページ: 440-441
  • 査読あり
• [雑誌論文] ESHAP therapy was very effective for a patient with Langerhans cell sarcoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Kumano K, Motokura T, Takazawa Y, Oota S, Chiba S, Takahashi T, Fukayama M, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 87 ページ: 532-537
  • 査読あり
• [雑誌論文] Herpes simplex encephalitis and subsequent cytomegalovirus encephalitis after chemoradiotherapy for central nervous system relapse of diffuse large B-cell lymphoma: a case report and literature review. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Hangaishi A, Hosoya N, Watanabe T, Kanda Y, Motokura T, Chiba S, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 87 ページ: 538-541
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late onset pneumatosis cystoides intestinalis associated with non-infectious pulmonary complinations after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Izutsu K, Nagai S, Watanabe T, Oshima K, Kanda Y, Motokura T, Chiba S, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 88 ページ: 116-118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular and cytogenetic response of chronic myelogenous leukemia treated with imatinib mesvlate: one institutional experience in Japan. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nannya Y, Yokota H, Sato Y, Yamamoto G, Asai T, Ichikawa M, Watanabe T, Kumano K, Hangaishi A, Takahashi T, Chiba S, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 88 ページ: 159-164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and tyrosine phosphorylation of Crk associated substrate lymphocyte type (Cas-L) protein in human neutrophils. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto T, Seo S, Sakai R, Kato T, Kutsuna H, Kurokawa M, Nods M, Miyasaka N, and Kitagawa S.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 105 ページ: 121-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case Report: Persistent cytomegalovirus (CMV) infection after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation using in vivo alemtuzumab: emergence of resistant CMV due to mutations in the UL97 and UL54 genes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Oshima K, Kanda Y, Kako S, Asano-Mori Y, Watanabe T, Motokura T, Chiba S, Shiraki K, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 80 ページ: 1769-1775
  • 査読あり
• [学会発表] 造血系転写因子と白血病 (2008)
  • 著者名/発表者名: 黒川峰夫
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] The pathogenetic significance of deregulated transcription factors in hematological malignancies (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa, M.
  • 学会等名: The Uehara Memorial Foundation Symposium
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2008-07-01