難治性造血器腫瘍の分子病態と治療標的の解明

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19679004
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
• キーワード: 白血病 / 造血幹細胞 / 白血病幹細胞 / Evi-1

研究概要

MLLはMLL-ENL,MLL-AF9などの融合遺伝子を形成して難治性白血病を引き起こす。これまでにわれわれはEvi-1欠失マウスを用いて、MLL融合遺伝子の白血病原性にEvi-1が重要な役割を果たすことを見いだしている。さらに今回、MLL-ENLが造血幹細胞特異的にEvi-1のプロモーターを活性化してその発現を上昇させることを明らかとした(投稿中)。MLL白血病ではしばしばEvi-1が高発現することが知られていたが、本知見はその分子基盤を明らかにしたものとして注目される。さらにわれわれは、ヒトでEvi-1を高発現するMLL-ENL白血病が造血幹細胞に近い遺伝子発現パターンを示すことを見いだした。MLL白血病の中でもEvi-1高発現症例はより予後不良であることが知られているが、今回の知見から、Evi-1が白血病幹細胞の生成・維持を通してMLL白血病の難治性に関与することが推測される。
われわれはこれまでに条件的Evi-1欠失マウスを樹立・解析し、Evi-1が造血幹細胞の維持に必須の遺伝子であることを示している。今回われわれはマイクロアレイを用いて、ノックアウトマウスの造血細胞でEvi-1欠失により発現の変化する遺伝子をゲノムワイドに探索した。その結果、Evi-1により発現が誘導される遺伝子としてPbx1を同定した(Shimabe M, et al.Oncogene 28 : 4364-74, 2009)。Pbx1は造血幹細胞に発現する遺伝子であり、本研究はEvi-1によるPbx1制御が、造血幹細胞で重要な役割を果たす可能性を提起したものとして注目される。一方、造血細胞のコロニー形成アッセイを用いて、Evi-1による造血細胞の形質転換能を解析することができる。Pbx1をsiRNAによりノックダウンすると、Evi-1によるコロニー形成能は著明に減少し、Pbx1がEvi-1の白血病原性にも重要な役割を果たすことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] AML1 enhances the epression of leukotriene B4 type-1 receptor in leukocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashidate T, Nakamura M, Nakagawa M, Ichikawa M, Kurokawa M, Shimizu T.
  • 雑誌名: FASEB Journal (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential roles of VLA-4 in the hematopoietic system. (2010)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Shimaoka M, Kurokawa M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of molecularly targeted therapies upon the understanding of leukemogenesis and the role of hematopietic stem cell transplantation in acute promyelocytic leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Takahashi T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Current Stem Cell Research and Therapy (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complete molecular remission in refractory acute myeloid leukemia with MLL/AF9 treated with gemtuzumab ozogamicin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Asano H, Yamamoto G, Hosoi M, Takahashi T, Hangaishi A, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Leukemia Research (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Jumping translocation involving lq21 during long-term complete remission of acute myeloid leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Nannya Y, Takahashi T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Annals of Hematology (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blimp-1 is a tumor suppressor gene in lymphoid malignancies. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hangaishi A, Kurokawa M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 91 ページ: 46-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hes1 immortalizes committed progenitors and plays a role in blast crisis transition in chronic myelogenous leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakahara F, Sakata-Yanagimoto M, Komeno Y, Kato N, Uchida T, Haraguchi K, Kumano K, Harada Y, Harada H, Kitaura J, Ogawa S, Kurokawa M, Kitamura T, Chiba S.
  • 雑誌名: Blood 115 ページ: 2872-2881
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk-adapted maintenance therapy for acute promyelocytic leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Takahashi T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 28 ページ: e21
  • 査読あり
• [雑誌論文] EVI-1 interacts with histone methyltransferases SUV39H1 and G9a for transcriptional repression and bone marrow immortalization. (2010)
  • 著者名/発表者名: Goyama S, Nitta E, Yoshino T, Kako S, Watanabe-Okochi N, Shimabe M, Imai Y, Takahashi K, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Leukemia 24 ページ: 81-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular or cytogenetic monitoring and preemptive therapy for centralnervous system relapse of acute promyelocytic leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Nannya Y, Arai S, Yoshiki Y, Takahashi T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Haematologica 95 ページ: 169-171
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel MLL-AF1p/Eps15 fusion variant in therapy-related acute lymphoblastic leukemia, lacking the EH-domains. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shinohara A, Ichikawa M, Ueda K, Takahashi T, Hangaishi A, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Leukemia Research 34 ページ: e62-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of Runx1/AML1 and Evi-1 in the regulation of hematopoietic stem cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kumano K, Kurokawa M.
  • 雑誌名: The Journal of Cellular Physiology 222 ページ: 282-285
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual antitumor mechanisms of Notch signaling inhibitor in a T cell acute lymphoblastic leukemia xenograft model. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Kumano K, Suzuki T, Tomita T, Iwatsubo T, Natsugari H, Tojo A, Shibutani M, Mitsumori K, Hanazono Y, Ogawa S, Kurokawa M, Chiba S.
  • 雑誌名: Cancer Science 100 ページ: 2444-2450
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arsenic-induced pericardial and pleural effusion without acute promyelocytic leukemia differentiation syndrome. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Nagai S, Miyashita S, Kaise T, Ichikawa M, Kumano K, Hangaishi A, Nannya Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Leukemia Research 34 ページ: e25-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pbx1 is a downstream target of Evi-1 in hematopoietic stem/progenitors and leukemic cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimabe M, Goyama S, Watanabe-Okochi N, Yoshimi A, Ichikawa M, Imai Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Oncogene 10 ページ: 4364-4374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch activation induces the generation of functional natural killer cells from human cord blood CD34-positive cells devoid of interleukin-151. (2009)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi K, Suzuki T, Koyama N, Kumano K, Nakahara F, Matsumoto A, Yokoyama Y, Sakata-Yanagimoto M, Masuda S, Takahashi T, Kamijo A, Takahashi K, Takanashi M, Okuyama Y, Yasutomo K, Sakano S, Yagita H, Kurokawa M, Ogawa S, Chiba S.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 15 ページ: 6186-6178
  • 査読あり
• [雑誌論文] NEDD9 is required for activation of oncogenic signaling pathways in mammary tumor development. (2009)
  • 著者名/発表者名: Izumchenko E, Plotnikova O, Singh M, Tikhmyanova N, Little J, Seo S, Kurokawa M, Egleston B, Klein-Szanto AJ, Pugacheva E, Hardy R, Connolly D, Wolfson M, Golemis E.
  • 雑誌名: Cancer Research 15 ページ: 7198-7206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beneficial and adverse effects of molecularly targeted therapies for acute promyelocytic leukemia in central nervous system. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Takahashi T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: CNS and Neurological Disorders-Drug Targets 8 ページ: 387-392
  • 査読あり
• [雑誌論文] Derivation of functional mature neutrophils from human embryonic stem cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Y, Suzuki T, Sakata-Yanagimoto M, Kumano K, Higashi K, Takato T, Kurokawa M, Ogawa S, Chiba S.
  • 雑誌名: Blood 113 ページ: 6584-6592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gain-of-function mutations and copy number increases of Notch2 in diffuse large B-cell lymphoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Lee SY, Kumano K, Nakazaki K, Sanada M, Matsumoto A, Yamamoto G, Nannya Y, Suzuki R, Ota S, Ota Y, Izutsu K, Sakata-Yanagimoto M, Hangaishi A, Yagita H, Fukayama M, Seto M, Kurokawa M, Ogawa S, Chiba S.
  • 雑誌名: Cancer Science 100 ページ: 920-926
  • 査読あり
• [学会発表] The pathogenesis and novel therapeutics of myelodysplastic syndrome. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa M.
  • 学会等名: The 68^<th> Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] Deregulated transcription factors in leukemia and MDS (2009)
  • 著者名/発表者名: 黒川峰夫
  • 学会等名: The Korean AML/MDS Working Party Symposium
  • 発表場所: 韓国
  • 年月日: 2009-05-30