難治性造血器腫瘍の分子病態と治療標的の解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19679004
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
• キーワード: 白血病 / 造血幹細胞 / 白血病幹細胞 / Evi-1

研究概要

われわれはこれまでに条件的Evi-1欠失マウスを樹立・解析し、Evi-1が造血幹細胞の維持に必須の遺伝子であることを示している。今回われわれはEvi-1の発現を可視化したマウス(Evi-1-IRES-GFPノックインマウス)を樹立し、正常造血におけるEvi-1の動態と意義について解析した。その結果、成体および胎児においてEvi-1が長期骨髄再構築能を有する造血幹細胞、特に静止期(GO)の細胞に選択的に発現しており、Evi-1の片アレル欠失によって静止期の造血幹細胞が減少することが明らかとなった(投稿中)。この知見からEvi-1が特に造血幹細胞の自己複製に重要であることが明らかとなり、また、Evi-1を指標として効率的に造血幹細胞を純化出来る可能性が示唆された。
われわれは条件的Evi-1欠失マウスやヒト白血病症例における網羅的遺伝子発現解析の結果を用いてEvi-1の転写標的を探索し、Evi-1の転写抑制標的遺伝子としてPTENを同定した(Yoshimi A, et al.Blood 117:3617-28,2011)。Evi-1はポリコームタンパク質と複合体を形成してPTENのプロモーター領域に結合し、ピストンのメチル化を介してその転写を抑制していた。また、Evi-1によるPTEN抑制が、その下流のAKT/mTORシグナルの活性化を介して白血病細胞の増殖に寄与していることが、マウスEvi-1発現白血病モデルにおけるmTOR阻害剤投与などの解析から明らかになった。本研究は難治性白血病遺伝子であるEvi-1高発現症例に対する分子標的療法の可能性を提起したものとして注目される。また、造血細胞におけるEvi-1とポリコームタンパク質複合体の相互作用を初めて明らかにしたものであり、そのような作用は正常の造血幹細胞でも働いていることが推測される。

研究成果

• [雑誌論文] Evi-1 is a transcriptional target of MLL oncoproteins in hematopoietic stem cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Arai S, Yoshimi A, Shimabe M, Ichikawa M, Nakagawa M, Imai Y, Goyama S, Kurokawa M
  • 雑誌名: Blood 巻: (掲載確定)(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haemophagocytic lymphohistiocytosis is a recurrent and specific complication of acute erythroid leukaemia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Nakamura F, Nasu R, Nannya Y, Ichikawa M, Kurokawa M.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: (掲載確定)(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temozolomide may induce therapy-related acute lymphoblastic leukaemia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogura M, Todo T, Tanaka M, Nannya Y, Ichikawa M, Nakamura F, Kurokawa M.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: (掲載確定)(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evil represses PTEN expression and activates PI3K/AKT/mTOR via interactions with polycomb proteins. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yosbimi A, Goyama S, Watanabe-Okochi N, Yoehiki Y, Nannya Y, Nitta E, Arai S, Sato T, Shimabe M, Nakagawa M, Imai Y, Kitamura T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 ページ: 415-424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch2 signaling is requixed for proper mast cell distribution and mucosal immunity in the intestine. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M, Sakai T, Miyake Y, Saito TI, Maruyama H, Morishita Y, Nakagami-Yamaguchi E, Kumano K, Yagita H, Fukayama M, Ogawa S, Kurokawa M, Yasutomo K, Chiba S.
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 ページ: 128-134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pretransplant predictors and posttransplant sequels of acute kidney injury after allogeneic stem cell transplantation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kagoya Y, Kataoka K, Nannya Y, Kurokawa M
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 17 ページ: 394-400
  • 査読あり
• [雑誌論文] The negative impact of female donor/male recipient combination in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation depends on disease risk. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nannya Y, Kataoka K, Hangaishi A, Imai Y, Takahashi T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Tranaplant International 巻: 24 ページ: 469-476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Key roles of histone methyltransferase and demethylase in leukemogenesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: 112 ページ: 415-424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poat-transplant lymphoproliferative disorder after adult-to-adult living donor liver transplant : case series and review of literature. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K, Seo S, Sugawara Y, Ota S, Imai Y, Takahashi T, Fukayama M, Kokudo N, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: 51 ページ: 1494-1501
  • 査読あり
• [雑誌論文] T cell acute lymphoblastic leukemia arising from familial platelet disorder. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto N, Imai Y, Ueda K, Nakagawa M, Shinohara A, Ichikawa M, Nannya Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 92 ページ: 194-197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcome and treatment of late-onset noninfectious pulmonary complications after allogeneic haematopoietic SCT. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Watadani T, Maeda E, Ota S, Kataoka K, Seo S, Kumano K, Hangaishi A, Takahashi T, Imai Y, Ohtomo K, Fukayama M, Nannya Y, Kurokawa M
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 45 ページ: 1719-1727
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma brain natriuretic peptide is associated with hepatic veno-occlusive disease and early mortality after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K, Nannya Y, Iwata H, Seo S, Kumano K, Takahashi T, Nagai R, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 45 ページ: 1631-1637
  • 査読あり
• [雑誌論文] FDG-PET is effective in the detection of granulocytic sarcoma in patients with myeloid malignancy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Ichikawa M, Takahashi M, Momose T, Ohtomo K, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 34 ページ: 1239-1241
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of molecularly targeted therapies upon the understanding of leukemogenesis and the role of hematopoietic stem cell transplantation in acute promyelocytic leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Takahashi T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Current Stem Cell Research & Therapy 巻: 5 ページ: 372-378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evi-1 as a critical regulator of leukemic cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Goyama S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 91 ページ: 753-757
  • 査読あり
• [雑誌論文] AML1 enhances the expression of leukotriene B4 type-1 receptor in leukocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashidate T, Murakami N, Nakagawa M, Ichikawa M, Kurokawa M, Shimizu T, Nakamura M.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 24 ページ: 3500-3510
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allogeneic stem cell transplantation for adult Philadelphia chromosome-negative acute lymphocytic leukemia : comparable survival rates but different risk factors between related and unrelated transplantation in first complete remission. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki S, Inamoto Y, Sakamaki H, Kurokawa M, Iida H, Ogawa H, Fukuda T, Ozawa Y, Kobayashi N, Kasai M, Mori T, Iwato K, Yoshida T, Onizuka M, Kawa K, Morishima Y, Suzuki R, Atsuta Y, Miyamura K.
  • 雑誌名: Blood 巻: 116 ページ: 4368-4375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hesl immortalizes committed progenitors and plays a role in blast crisis transition in chronic myelogenous leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakahara F, Sakata-Yanagimoto M, Komeno Y, Kato N, Uchida T, Haraguchi K, Kumano K, Harada Y, Harada H, Kitaura J, Ogawa S, Kurokawa M, Kitamura T, Chiba S.
  • 雑誌名: Blood 巻: 115 ページ: 2872-2881
  • 査読あり
• [学会発表] Regulation of normal and malignant hematopoiesis by Evil. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa M.
  • 学会等名: USA-Japan Cooperative Cancer Research Workshop
  • 発表場所: 湘南ヴィレッジセンター(神奈川)
  • 年月日: 2011-02-25
• [学会発表] Evi-1 is a critical regulator for hematopoietic stem cells and transformed leukemic cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa M.
  • 学会等名: ISEH 2010 39^<th> Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: メルボルン(オーストラリア)
  • 年月日: 2010-09-16