難治性造血器腫瘍の分子病態と治療標的の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19679004
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
• キーワード: 白血病 / Evi-1 / Runx1 / NF-κB

研究概要

われわれはこれまでに、難治性白血病遺伝子Evi-1がポリコームタンパク質と協調して白血病遺伝子として働くことを報告している。今回われわれは、Evi-1高発現白血病発症モデルを用いて、Evi-1による白血病発症を促進する協調因子を探索した。その結果、Evi-1高発現白血病では高頻度にC/EBPbetaが高発現していることがわかった。C/EBPbetaの3つのアイソフォームのうちLIPだけがEvi-1との協調により白血病発症を促進させることもわかった(投稿中)。この知見から、Evi-1とLIPとの機能的な協調関係が、Evi-1高発現白血病を治療する上での新しい治療標的になりうることが示唆された。
われわれは以前樹立した条件的Runx1欠失マウスを用いて、臨床的に高頻度に見られるRunx1機能喪失型変異の白血病細胞における意義を解析した。その結果、MLLキメラ遺伝子白血病モデルにおいて、Runx1が欠失すると白血病細胞の増殖が亢進すること、それにはp19(ARF)の抑制が関係していることがわかった(Nishimoto N, et al. Blood 118:2541-50,2011)。p19(ARF)はp53の制御因子の一つである主要な癌抑制遺伝子であり、Runx1変異による造腫瘍性獲得機構の一端が明らかになった。さらにわれわれは、上記のマウスを用いた網羅的遺伝子発現解析の結果、Runx1の欠失によってNF-κBシグナルが活性化することを見出した。Runx1タンパク質は細胞質でNF-κBシグナルを阻害しており、Runx1変異体ではその機能が失われることがわかった(Nakagawa M et al. Blood 118:6626-37,2011)。この結果から、Runx1変異を有する白血病においてNF-κBシグナルが有望な治療標的である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The first case of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm with MLL-ENL rearrangement (2012)
  • 著者名/発表者名: Toya T, Nishimoto N, Koya J, Nakagawa M, Nakamura F, Kandabashi K, Yamamoto G, Nannya Y, Ichikawa M, Kurokawa M
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 36 ページ: 117-118
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2011.07.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] AML1/RUNX1 functions as a cytoplasmic attenuator of NF-κB signaling in the repression of myeloid tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: 黒川峰夫, 他
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 6626-6633
  • DOI: DOI:10.1182/blood-2010-12-326710
  • 査読あり
• [雑誌論文] Related transplantation with HLA-1 Ag mismatch in the GVH direction and HLA-8/8 allele-matched unrelated transplantation : a nationwide retrospective study (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanda J, Saji H, Fukuda T, Kobayashi T, Miyamura K, Eto T, Kurokawa M, Kanamori H, Mori T, Hidaka M, Iwato K, Yoshida T, Sakamaki H, Tanaka J, Kawa K, Morishima Y, Suzuki R, Atsuta Y, Kanda Y
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 ページ: 2409-2416
  • DOI: 10.1182/blood-2011-08-372573
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of iron overload and chelation on erythroid differentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Taoka K, Kumano K, Nakamura F, Hosoi M, Goyama S, Imai Y, Hangaishi A, Kurokawa M
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 95 ページ: 149-159
  • DOI: 10.1007/s12185-011-0988-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crk-associated substrate lymphocyte type regulates myeloid cell motility and suppresses the progression of leukemia induced by p210Bcr/Abl (2011)
  • 著者名/発表者名: Seo S, Nakamoto T, Takeshita M, Lu J, Sato T, Suzuki T, Kamikubo Y, Ichikawa M, Noda M, Ogawa S, Honda H, Oda H, Kurokawa M
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 102 ページ: 2109-2117
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02066.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evi1 is essential for hematopoietic stem cell self-renewal, and its expression marks hematopoietic cells with long-term multilineage repopulating activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K, Sato T, Yoshimi A, Goyama S, Tsuruta T, Kobayashi H, Shimabe M, Arai S, Nakagawa M, Imai Y, Kumano K, Kumagai K, Kubota N, Kadowaki T, Kurokawa M
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 208 ページ: 2403-2416
  • DOI: 10.1084/jem.20110447
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of AML1/Runx1 accelerates the development of MLL-ENL leukemia through down-regulation of p19ARF (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto N, Arai S, Ichikawa M, Nakagawa M, Goyama S, Kumano K, Takahashi T, Kamikubo Y, Imai Y, Kurokawa M
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 2541-2550
  • DOI: 10.1182/blood-2010-10-315440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temozolomide may induce therapy-related acute lymphoblastic leukaemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogura M, Todo T, Tanaka M, Nannya Y, Ichikawa M, Nakamura F, Kurokawa M
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 154 ページ: 663-665
  • DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08641.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperbilirubinemia after hematopoietic stem cell transplantation : comparison of clinical and pathologic findings in 41 autopsied cases (2011)
  • 著者名/発表者名: Kagoya Y, Takahashi T, Nannya Y, Shinozaki A, Ota S, Fukayama M, Kurokawa M
  • 雑誌名: Clinical Transplantation 巻: 25 ページ: E552-E557
  • DOI: 10.1111/j.1399-0012.2011.01498.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evi1 forms a bridge between the epigenetic machinery and signaling pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Kurokawa M
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 2 ページ: 575-586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nilotinib as frontline therapy for patients with newly diagnosed Ph+ chronic myeloid leukemia in chronic phase : results from the Japanese subgroup of ENESTnd (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamae H, Shibayama H, Kurokawa M, Fukuda T, Nakaseko C, Kanda Y, Nagai T, Ohnishi K, Maeda Y, Matsuda A, Amagasaki T, Yanada M
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 93 ページ: 624-632
  • DOI: 10.1007/s12185-011-0841-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The negative impact of female donor/male recipient combination in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation depends on disease risk (2011)
  • 著者名/発表者名: Nannya Y, Kataoka K, Hangaishi A, Imai Y, Takahashi T, Kurokawa M
  • 雑誌名: Transplant International 巻: 24 ページ: 469-476
  • DOI: 10.1111/j.1432-2277.2011.01229.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence, risk factors and outcomes of bronchiolitis obliterans after allogeneic stem cell transplantation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakaseko C, Ozawa S, Sakaida E, Sakai M, Kanda Y, Oshima K, Kurokawa M, Takahashi S, Ooi J, Shimizu T, Yokota A, Yoshiba F, Fujimaki K, Kanamori H, Sakai R, Saitoh T, Sakura T, Maruta A, Sakamaki H, Okamoto S
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 93 ページ: 375-382
  • DOI: 10.1007/s12185-011-0809-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nilotinib-induced hypothyroidism in a patient with chronic myeloid leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshizato T, Nannya Y, Yoshiki Y, Nakamura F, Imai Y, Ichikawa M, Kurokawa M
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 93 ページ: 400-402
  • DOI: 10.1007/s12185-011-0790-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of myeloid sarcoma with correlation to JAK2V617F mutation, complicated by myelofibrosis and secondary acute myeloid leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Y, Asai T, Ichikawa M, Hangaishi A, Ota S, Imai Y, Takahashi T, Kurokawa M
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 50 ページ: 2649-2652
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.50.5783
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma in cirrhotic liver with graft-versus-host disease
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Yamamoto G, Goto T, Koike K, Kurokawa M
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: (In press)
  • DOI: 10.1007/s00277-012-1416-3
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular pathogenesis and therapeutic targets of hematological malignancies (2011)
  • 著者名/発表者名: 黒川峰夫
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-05