損傷中枢神経回路の再生と可塑性を制御する分子機構

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19679007
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 山下 俊英 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10301269)
• キーワード: 中枢神経 / 再生 / 脊髄損傷

研究概要

本研究の目的は中枢神経回路の修復機構の動作原理を明らかにすることである。本研究では神経回路の再構成現象およびその分子メカニズムの解明を行った。具体的には脳損傷の後に運動を制御する皮質脊髄路が軸索枝を出芽し、神経回路をどのように再構成させるかについて解析した。その結果、中枢神経は成体でも可塑性のポテンシャルを有していることが明らかになった。片側脳損傷の後に、健常側の軸索枝は中脳の赤核、橋核、脊髄の各レベルで対側への投射がみられた。特に下部頸髄において軸索枝は対側のsegmental interneuronsおよびpropriospinal neuronsにシナプスを作り、末梢の運動ニューロンまでの回路が繋がっていることを形態的および電気生理学的に確認した。この代償性回路を切断することにより運動機能の回復が失われたことから、代償性神経回路の形成が機能回復に寄与したことが示された。また皮質脊髄路の代償性神経回路の形成は、生後のある時点まで非常に活発におこり、その後は急速に低下する。したがって運動経路にもcritical periodが存在すると考えられた。このcritical periodを規定するのが、軸索を取り巻いているオリゴデンドロサイトであることを示唆する結果を得、当該現象に関与する因子の候補としてPirBを同定し、PirBノックアウトマウスでの回路修復現象を解析した。しかしながら当該マウスで可塑性の亢進は認められなかった。またPirBのシグナル伝達を解析し、PirBがSHP-1/2を介してTrk受容体を不活性化することにより、軸索の伸展を抑制することを明らかにした。またSHP-1/2 siRNAの投与によって、視神経損傷後の軸索再生が促進されることを見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] RGMa modulates T cell responses and is involved in autoimmune encephalomyelitis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu, R., Kubo, T., Mori, M., Nakamura, Y., Fujita, Y, Akutsu, T., Okuno, T., Taniguchi, J., Kumanogoh, A., Yoshida, M., Mochizuki, H., Kuwabara, S., Yamashita, T.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myelin suppresses axon regeneration by PIR-B/SHP-mediated inhibition of Trk activity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita, Y., Endo, S., Takai, T., Yamashita, T.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paired immunoglobulin-like receptor B knockout does not enhance axonal regeneration or locomotor recovery after spinal cord injury. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Y., Fujita, Y., Ueno, M., Takai, T., Yamashita, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 286 ページ: 1876-1883
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neogenin : A receptor for bone morphogenetic proteins. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hagiham, M., Endo, M., Hata, K., Higuchi, C., Takaoka, K., Yoshikawa, H., Yamashita, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Axotomy induces axonogenesis in hippocampal neurons by a mechanism dependent on Importin β. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohara, R., Hata, K., Yasuhara, N., Mehmood, R., Yoneda, Y, Nakagawa, M., Yamashita, T
  • 雑誌名: Biochcm.Biophys.Res.Commun 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corticospinal tract fibers cross the ephrin-B3-negative part of the midline of the spinal cord after brain injury. (2011)
  • 著者名/発表者名: Omoto, S., Ueno, M., Mochio, S., Yamashita, T.
  • 雑誌名: Neurosci.Res. 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic deletion of paired immunoglobulin-like receptor B does not promote axonal plasticity or functional recovery after traumatic brain injury. (2010)
  • 著者名/発表者名: Omoto, S., Ueno, M., Mochio, S., Takai, T., Yamashita, T.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 30 ページ: 13045-13052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thl cells promote neurite outgrowth from cortical neurons via a mechanism dependent on semaphorins. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishii, H., Kubo, T., Kumanogoh, A., Yamashita, T.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 402 ページ: 168-172
  • 査読あり
• [雑誌論文] xpression of galectin-1 in immune cells and glial cells after spinal cord injury. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurihara, D., Ueno, M., Tanaka, T., Yamashita, T.
  • 雑誌名: Neurosci.Res. 巻: 66 ページ: 265-270
  • 査読あり
• [学会発表] Cell signaling cascades regulating restoration of neuronal network following injury to the central nervous system (2010)
  • 著者名/発表者名: 山下俊英
  • 学会等名: BMB2010 (第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学合同大会)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-20101210
• [学会発表] 脳・脊髄損傷後の神経回路修復のメカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 山下俊英
  • 学会等名: Neuro2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100902-04
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molneu/index.html