損傷中枢神経回路の再生と可塑性を制御する分子機構

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19679007
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 山下 俊英 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10301269)
• キーワード: 中枢神経 / 再生 / 脊髄損傷

研究概要

本研究では、中枢神経損傷動物モデルを用いて、この代償性神経回路を特異的に切断すると、神経機能が悪化することを見いだし、代償性神経回路の形成現象を明らかにした。これまでの一連の研究は、神経系を独立した臓器として捉え、神経細胞-グリア細胞、あるいは神経細胞-神経細胞などの連関に着目したものである。しかしながら、中枢神経障害の病態形成と機能回復の過程には、中枢神経系以外の生体システムが重要な役割を担っていると考えられるが、それに関する知見は極めて乏しい。そこで我々は、免疫系、脈管系に注目して、これらの中枢神経回路障害への関与を検証し、以下の結果を得た。
1.神経系細胞に発現している軸索再生阻害因子RGMが、免疫系細胞である樹状細胞にも発現しており、T細胞の活性化を促進し、脳脊髄での炎症を増悪させることにより、中枢神経障害を悪化させることを見いだした。
2.免疫系の受容体PirBのシグナル伝達を解明し、これを抑制することで、視神経損傷後の軸索再生が促進することを証明した。
3.脊髄損傷後にhelper Th1細胞を移入すると、その後の神経回路の修復と機能回復が促進された。
4.脳脊髄炎によって誘導される新生血管が、損傷された軸索を再生させることで、代償性神経回路の形成を促進し、機能回復に寄与することを発見した。
以上の結果は、神経系のみならず、免疫系および脈管系に発現する分子が、中枢神経回路の障害の病態形成と機能回復を正と負に制御していることを示唆するものである。

研究成果

• [雑誌論文] RGMa modulates T cell responses and is involved in autoimmune encephalomyelitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu, R., Kubo, T., Mori, M., Nakamura, Y., Fujita, Y, Akutsu, T., Okuno, T., Taniguchi, J., Kumanogoh, A., Yoshida, M., Mochizuki, H., Kuwabara, S., Yamashita, T.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 17 ページ: 488-494
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myelin suppresses axon regeneration by PIR-B/SHP-mediated inhibition of Trkactivity (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita, Y., Endo, S., Takai, T., Yamashita, T.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 30 ページ: 1389-1401
  • 査読あり
• [雑誌論文] Axonal remodeling for motor recovery after traumatic brain injury requires downregulation of γ-aminobutyric acid signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Lee, S., Ueno, M., Yamashita, T.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 2 ページ: e133
  • 査読あり
• [雑誌論文] The p75 recreptor mediates axon growth inhibition through an association with PIR-B (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita, Y., Takashima, R,. Endo, S., Takai, T., Yamashita, T.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 2 ページ: e198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Axotomy induces axonogenesis in hippocampal neurons through STAT3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohara, R., Fujita, Y., Hata, K., Nakagawa, M., Yamashita, T.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 2 ページ: E175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paired immunoglobulin-like receptor B knockout does not enhance axonal regeneration or locomotor recovery after spinal cord injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Y., Fujita, Y., Ueno, M., Takai, T., Yamashita, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 286 ページ: 1876-1883
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinematic analyses reveal impaired locomotion following injury of the motor cortex in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueno, M., Yamashita, T.
  • 雑誌名: Exp.Neurol. 巻: 230 ページ: 280-290
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated microglia inhibit axonal growth through RGMa (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitayama, M., Ueno, M., Itakura, T., Yamashita, T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: E25234
  • 査読あり
• [学会発表] 視神経の軸索再生阻害の分子機構とその制御による再生誘導 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下俊英
  • 学会等名: 第22回日本緑内障学会総会
  • 発表場所: 秋田(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-23
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molneu/index.html