研究課題
Ca^<2+>-ATPaseを阻害するアルテミシニン(抗マラリア剤)やトランスタガノライド、抗トリパノソーマ活性を発現するアンセキュラリン等のセスキテルペンに共通する三環性骨格をモチーフとして天然物アナログライブラリーを設計した。生合成の基本戦略((1)モジュラー型多成分連結、(2)環化様式改変による骨格多様性創出)に立脚し、縮環分子の構造を多様化する短工程合成プロセスを開発した。骨格や縮環部立体化学を改変した三環性スキャフォールド群(六種類)を迅速(4-6工程)に構築し(Org.Lett.2009)、cis-cis縮環した三環性ジエン(二種)に顕著な抗トリパノソーマ活性を見出した。選別したスキャフォールドに対して、ジエンの異性化と一重項酸素酸化によりアルテミシニンアナログ群を合成した。エンドペルオキシド導入の位置と立体化学のバリエーションにより、低分子群の三次元的構造を更に多様化させるとともに、アルテミシニンや既存の治療薬(スラミン・エフォルニチン)よりも強力な抗トリパノソーマ活性(in vitro)を発現するリード化合物の創製に成功した(北里大との共同研究,J.Am.Chem.Soc.2011)。分子の造形を規定する構造要素を系統的に改変した天然物アナログ群を活用することで、リード化合物探索と同時に構造活性相関研究を実施し、ファルマコフォアの三次元構造を把握できることを実証した。また、アズレン型母骨格に対して四連続のC-N結合を立体選択的に構築する新手法を開発することで、複雑なトポロジーの多環性天然物アナログ群のワンポット合成にも成功した(Chem.Commun.2010)。
すべて 2011 2010 その他
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (2件) 備考 (1件)
Journal of American Chemical Society
巻: 133 ページ: DOI:10.1021/ja200374q
Chemical Communications
巻: 46 ページ: 3304-3305
http://www.cris.hokudai.ac.jp/cris/sousei/research/innovative/oguri/index.html
