研究課題
心不全の進行に伴ってこる心臓の構造変化(リモデリング)には、アンジオテンシン・エンドセリンなどの神経体液性因子や機械的圧負荷が関与すると考えられている。我々は以前、細胞レベルの実験で神経体液性因子による心肥大応答に三量体G_<12>ファミリー蛋白質(G_<12/13>)が関与する事を報告した。本年度は、実際にG_<12/13>が個体レベルの心肥大応答に関与するかどうか検討した。G_<12/13>のαサブユニット(Gα_<12/13>)の機能を特異的に阻害するペプチド(p15-RGS)を心筋特異的に発現させたトランスジェニックマウスに6週間の圧負荷を行い、心臓の構造変化を解析したところ、心肥大は野生型と同程度に起こっていたものの、心臓の線維化が有意に抑制されていた。また、p115-RGSトランスジェニックマウスでは、圧負荷により惹起される拡張機能障害が有意に軽減されていた。単離した初代培養心筋細胞に機械的伸展刺激を行い、圧負荷によりGα_<12/13>が活性化される機序を解析したところ、細胞外ATPがトリガーとなることを見出した。具体的には、圧負荷により心筋細胞から遊離したATPがP2Y受容体を刺激し、Gα_<12/13>シグナリングを活性化することを明らかにした。さらに、圧負荷モデルマウスにP2Y受容体を処置した結果、圧負荷による線維化及び拡張機能障害が有意に抑制された。以上の結果から、ATP受容体が心臓の線維化のトリガーとなることを初めて明らかにした。一方、Gα_<12/13>がin vitroにおける心肥大形成に関わる理由について詳しく解析した結果、Gα_<12/13>活性化によってジアシルグリセロール感受性のTRPチャネル(TRPC6)タンパクの発現が誘導されることを見出した。TRPC6発現増加は、エンドセリンなどの受容体刺激によるCa^<2+>シグナリング活性化を持続させることによって心肥大を誘発する可能性が示された。
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http://chudoku.phar.kyushu-u.ac.jp/
