心不全に関わるG蛋白質シグナリング経路の解析と新たな治療標的の探索

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19689003
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 西田 基宏 九州大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (90342641)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 薬理学 / 心不全 / シグナル伝達 / G蛋白質

研究概要

細胞膜上の受容体と共役する三量体G蛋白質の役割に着目し,Gq蛋白質シグナリングが心肥大形成に,G12蛋白質シグナリングが線維化の誘導に関わることを見出した.また,Gq蛋白質の下流で活性化されるCa^<2+>シグナリングを制御する新たな標的分子としてTRPCチャネルを,G12蛋白質シグナリングを活性化するトリガー受容体としてP2Y6受容体を同定した.さらに,これら標的分子の阻害が心不全を抑制することをマウス心臓を用いて初めて明らかにした.

研究成果

• [雑誌論文] Ca2+ influx and protein scaffolding via TRPC3 sustain PKCb and ERK activation in B cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Numaga T, Nishida M, Kiyonaka S, Kato K, Katano M, Mori E, Kurosaki T, Inoue R, Hikida M, Putney JW Jr, Mori Y
  • 雑誌名: J Cell Sci. 123 ページ: 927-938
• [雑誌論文] Determining the activation of Rho as an index of coupling to G12/13.Chapter for "Receptor Signal Transduction Protocols" as part of the Humana Press (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M, Ohba M, Nishdia M, Kurose H
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology(series) Vol.83
• [雑誌論文] カルシウムシグナリング研究の最前線～電位非依存性カルシウムチャネルの様々な生理・病理機能～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 雑誌名: YAKUGAKU ZASSHI Vol.130,No.3 ページ: 279-280
• [雑誌論文] ジアシルグリセロール感受性TRPCチャネルを介した心肥大誘導のメカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏, 渡辺健太, 仲矢道雄, 黒瀬等
  • 雑誌名: YAKUGAKU ZASSHI Vol.130,No.3 ページ: 295-302
• [雑誌論文] 森泰生TRPCチャネルを標的とした新規Ca2+拮抗薬の創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 清中茂樹, 加藤賢太, 西田基宏
  • 雑誌名: YAKUGAKU ZASSHI Vol.130,No.3 ページ: 303-311
• [雑誌論文] 三量体g蛋白質シグナリングを介した心不全発症の分子機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏, 大場三奈, 仲矢道雄, 黒瀬等
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 (in press)
• [雑誌論文] Amphotericin B-Induced Renal Tubular Cell Injury is Mediated by Na+ Influx through Ion-Permeable Pores and Subsequent Activation of MAP Kinases and Elevation of Intracellular Ca2+. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yano T, Itoh Y, Kawamura E, Maeda A, Egashira N, Nishida M, Kurose H, Oishi R
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 53 ページ: 1420-1426
• [雑誌論文] Selective and direct inhibition of TRPC3 channels underlies biological activities of a pyrazole compound. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kiyonaka S, Kato K, Nishida M, Mio K, Numaga T, Sawaguchi Y, Yoshida T, Wakamori M, Mori E, Numata T, Ishii M, Takemoto H, Ojida A, Watanabe K, Uemura A, Kurose H, Morii T, Kobayashi T, Sato Y, Sato C, Hamachi I, Mori Y
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 106 ページ: 5400-5405
• [雑誌論文] AT1受容体を介する心肥大形成におけるTRPCチャネルの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 黒瀬等、西田基宏
  • 雑誌名: 医学のあゆみ Vol.228,No.5 ページ: 395-399
• [雑誌論文] TRPチャネルタンパク質の新たな機能と病態生理(序文) (2009)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 雑誌名: 日薬理誌 Vol.134,No.3 ページ: 115
• [雑誌論文] Gタンパク質共役型受容体-TRPCチャネルタンパク複合体形成による心肥大シグナル制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏, 佐藤陽治, 仲矢道雄, 黒瀬等
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 Vol.134,No.3 ページ: 131-136
• [雑誌論文] Keap1 regulates the constitutive expression of GST A1 during differentiation of Caco-2 cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kusano Y, Horie S, Shibata T, Satsu H, Shimizu M, Hitomi E, Nishida M, Kurose H, Itoh K, Kobayashi A, Yamamoto M, Uchida K.
  • 雑誌名: Biochemistry 47 ページ: 6169-77
• [雑誌論文] A food-derived synergist of NGF signaling: Identification of protein tyrosine phosphatase 1B as a key regulator of NGF receptor-initiated signal transduction. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Nakahara H, Kita N, Matsubara Y, Han C, Morimitsu Y, Iwamoto N, Kumagai Y, Nishida M, Kurose H, Aoki N, Ojika M, Uchida K.
  • 雑誌名: J Neurochem. 107 ページ: 1248-1260
• [雑誌論文] P2Y_6 Receptor-Gα_<12/13> Signaling in Cardiomyocytes Triggers Pressure Overload-induced Cardiac Fibrosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Sato Y, Uemura A, Narita Y, Tozaki-Saitoh H, Nakaya M, Ide T, Suzuki K, Inoue K, Nagao T, Kurose H.
  • 雑誌名: EMBO J 27 ページ: 3104-3115
• [雑誌論文] Roles of TRP channels in the development of cardiac hypertrophy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Kurose H
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 378 ページ: 395-406
• [雑誌論文] 機械的伸展刺激により活性化されるGタンパク質共役型受容体の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏、上村綾、仲矢道雄、黒瀬等
  • 雑誌名: 表面 Vol.46,No.3
• [雑誌論文] 心不全治療の新たな標的としてのTRPCチャネル (2008)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 Vol.132,No.8 ページ: 130-131
• [雑誌論文] Gα_<12/13>-mediated upregulation of TRPC6 negatively regulates endothelin-1-induced cardiac myofibroblast formation and collagen synthesis through NFAT activation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Onohara N, Sato Y, Suda R, Ogushi M, Tanabe S, Inoue R, Mori Y, Kurose H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 23117-23128
• [雑誌論文] Transient receptor potential channels in Alzheimer's disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Wajima T, Hara Y, Nishida M, Mori Y
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 1772 ページ: 958-967
• [雑誌論文] TRPチャネルと心疾患 (2007)
  • 著者名/発表者名: 黒瀬等、西田基宏
  • 雑誌名: 生化学 Vol.79,No.10
• [雑誌論文] アンジオテンシンIIで誘発される心肥大の分子機構-TRP蛋白質を巡って (2007)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏、小野原直哉、井上隆司、森泰生、黒瀬等
  • 雑誌名: 日本臨床生理学会雑誌 Vol.37,No.4
• [雑誌論文] イオンチャネルと心疾患-心肥大形成とTRPC-NFATシグナリング (2007)
  • 著者名/発表者名: 黒瀬等、西田基宏
  • 雑誌名: 医学のあゆみ Vol.223,No.6
• [雑誌論文] Inoue R and Kurose H. Phosphorylation of TRPC6 channels at Thr69 is required for anti-hypertrophic effects of phosphodiesterase 5 inhibition.
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Watanabe K, Sato Y, Nakaya M, Kitajima K, Ide T
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. (in press)
• [雑誌論文] Pertussis toxin upregulates angiotensin type1 receptors through TLR4-mediated Rac activation.
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Suda R, Tanabe S, Onohara N, Nakaya M, Kanaho Y, Sumimoto H, Sato Y, Kurose H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem (in press)
• [雑誌論文] Heterotrimeric G proteins in heart failure.
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ohba M, Nakaya M, Kurose H
  • 雑誌名: Heart Failure: Symptoms, Causes and Treatment Options. (in press.)
• [学会発表] s-ニトロシル化修飾によるアンジオテンシン受容体シグナリングの調節 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏, 仲矢道雄, 黒瀬等
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] 心肥大を仲介するTRPCチャネル (2010)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏, 黒瀬等, 渡辺健太, 清中茂樹, 森泰生
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] TRPCチャネルのリン酸化による血管緊張性の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏, 西岡絹恵, 有吉麻里奈, 仲矢道雄, 黒瀬等
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] 心不全を制御する三量体g蛋白質 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 京都大学先端医工学研究ユニットh21年度研究発表交流会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] Diacylglycerol-activated TRPC channels as a new therapeutic target of heart failure. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: The 9^<th> International Symposium on 'Recent Trends in Pharmaceutical Sciences'
  • 発表場所: Yeungnam University, Gyeongsan, Korea
  • 年月日: 2010-02-04
• [学会発表] P2Y6 receptor-Gα12/13 signaling triggers pressure overload-induced cardiac fibrosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Sato Y, Uemura A, Tozaki-Saitoh H, Nakaya M, Inoue K, Kurose H
  • 学会等名: Fukuoka Purine 2009 (Joint with JSPS Core-to-Core Program A Satellite Symposium for IUPS2009)
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 20090700
• [学会発表] 受容体-TRPCチャネルの機能的共役による心肥大シグナル制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏、佐藤陽治、仲矢道雄、井上隆司、森泰生、黒瀬等
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090300
• [学会発表] 心臓の病的肥大におけるTRPCチャネルの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏、佐藤陽治、井上隆司、森泰生、黒瀬等
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090300
• [学会発表] 百日咳毒素によるアンジオテンシン受容体発現増加のメカニズム (2009)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏, 仲矢道雄, 黒瀬等
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Heterologous down-regulation of angiotensin type1 receptor by purinergic P2Y2 receptor stimulation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ogushi M, Suda R, Nakaya M, Kurose H
  • 学会等名: The 36th Congress of the International Union of Physiological Sciences
  • 発表場所: July, Kyoto
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Role of diacylglycerol-activated TRPC channels in the development of heart failure. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: The 6th Japan-Korea Conference on Cellular Signaling for Young Scientists.
  • 発表場所: Huis Ten Bosch, Nagasaki, Japan
  • 年月日: 2009-11-25
• [学会発表] Purinergic P2Y6 Receptor in Cardiomyocytes Initiates Pressure Overload-induced Cardiac Fibrosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Uemura A, Nakaya M, Kurose H.
  • 学会等名: 2009' International Symposium for Pharmaceutical Sciences.
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2009-11-05
• [学会発表] Down-regulation of angiotensin receptors by S-nitrosylation of NF-κB. Society for Free Radical Research (SFRR) International. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: Free Radical School in Japan 2009
  • 発表場所: Nagano
  • 年月日: 2009-09-03
• [学会発表] TRPC channels as a new therapeutic target for heart failure. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: The 36th Congress of the International Union of Physiological Sciences
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2009-07-29
• [学会発表] S-ニトロシル化修飾によるアンジオテンシン受容体の調節機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏、大串真理子、須田玲子、仲矢道雄、黒瀬等
  • 学会等名: 生化学会・分子生物学会合同大会BMB2008
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20081200
• [学会発表] Extracellular nucleotides trigger pressure overload-induced cardiac fibrosis through P2Y_6R-Gα_<12/13> signaling pathways. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: KUSCR Japan/Korea Conference on Cellular Signaling 2008.
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] 心不全治療の新たな標的としてのTRPCチャネル (2007)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 第279回情報計算化学生物(CBI)学会研究講演会
  • 年月日: 20071100
• [学会発表] Gα_<13>-TRPC6-NFAT signaling pathway negatively regulates cardiac myofibroblast formation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Onohara N, Kurose H
  • 学会等名: XIX World Congress of the ISHR Bologna
  • 発表場所: Italy
  • 年月日: 20070600
• [学会発表] Role of TRPC channels in agonist-induced cardiac hypertrophy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Nakaya M, Kurose H
  • 学会等名: 2007' International Symposium for Pharmaceutical Sciences.
  • 発表場所: Nagasaki
  • 年月日: 20070000
• [学会発表] アンジオテンシンIIによる心筋細胞の肥大応答におけるTRPC3/TRPC6チャネルの関与 (2007)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏、小野原直哉、井上隆司、住本英樹、佐藤陽治、森泰生、長尾拓、黒瀬等
  • 学会等名: 第80回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20070000
• [備考]
  • URL: http://210.233.60.66/~chudoku/