5'-AMPキナーゼによるGABAB受容体のリン酸化と脳保護作用の可能性

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19790079
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 摂南大学
• 研究代表者: 倉本 展行 摂南大学, 薬学部, 准教授 (60324092)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: ガンマーアミノ酪酸(GABA) / GABAB受容体 / リン酸化(4)蛋白質分解 / AMPK / カルシウムシグナリング

研究概要

5'-AMP-activatedproteinkina8e(AMPK)の活性化(リン酸化)により、抑制性神経伝達を担うGABA受容体の一つであるGABAB受容体のR2サブユニットの細胞内領域に位置する783番目のセリン残基(S783)がリン酸化を受けることが判明した。マウス大脳皮質由来培養神経細胞に100μMNMDAを暴露すると、カルシウムの流入と共に、24時間以内に神経細胞死が誘導されるが、このNMDA暴露直後にAMPKのリン酸化が上昇することが判明した。したがって、NMDA受容体の新規シグナルとしてAMPK活性化を介したGABABR2サブユニットのリン酸化(p783)が明らかとなった。一方、AMPKを活性化させる薬物としてしられる、ビグアナイド系薬物をマウスに腹腔内投与したが、しかしながら.海馬、大脳皮質など脳内部位のいずれにおいてもAMPKの活性化およびp783の変動は認められなかった。また、マウスを2日間の絶食にさらしても、変動しなかった。したがって、中枢神経系においては、AMPKは、グルコース代謝によってではなく、NMDA暴露のようなカルシウムシグナルの活性化がGABAE受容体機能を調節する可能性が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of c-Jun N-terminal kinase cascades is involved in part of the neuronal degeneration induced by trimethyltin in cortical (2008)
  • 著者名/発表者名: Makoto Shuto, Keiichi Seko, Nobuyuki Kuramoto, Chie Sugiyama, Koichi Kawada, Masanori Yoneyama, Reiko Nagashima, Kiyokazu Ogita
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 109 ページ: 60-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered expression of heat shock protein 110 family members in mouse hippocampal neurons following trimethyltin treatment in vivo and in vitro (2008)
  • 著者名/発表者名: Masanori Yoneyama, Naoko Iwamoto, Reiko Nagashima, Chie Sugiyama, Koichi Kawada, Nobuyuki Kuramoto, Makoto Shuto, Kiyokazu Ogita
  • 雑誌名: Neuropharmacology 55 ページ: 693-703
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced expression of RNase L as a novel intracellular signal generated by NMDA receptors in mouse cortical neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: Chie Sugiyama, Nobuyuki Kuramoto, Reiko Nagashima, Masanori Yoneyama, Kiyokazu Ogita
  • 雑誌名: Neurochem Int 53 ページ: 71-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered expression of DJ-1 in the hippocampal cells following in vivo and in vitro neuronal damage induced by trimethyltin (2008)
  • 著者名/発表者名: ReikoNagashima, ChleSugiyama, Yuka Gotoh, Masanori Yoneyama, Nobuyuki Kuramoto, Takahiro Taira, Hiroyoshi
  • 雑誌名: Neurosci Lett 440 ページ: 232-236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acoustic overstimulation facilitates the expression of glutamate-cysteine ligase catalytic subunit probably through enhanced DNA binding of activator protein-1 and/or NF-kappaB in the murine cochlea (2007)
  • 著者名/発表者名: Reiko Nagashima, Chic Sugiyama, Masanori Yoneyama, Nobuyuki Kuramoto, Koichi Kawada, Kiyokazu Ogita
  • 雑誌名: Neurochem Int 51 ページ: 209-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased level of mitochondrial RNA by glutamate in cultured cortical neurons (2007)
  • 著者名/発表者名: Chie Sugiyama, Nobuyuki Kuramoto, Keiichi Seko, Yukio Yoneda, and Kiyokazu Ogita
  • 雑誌名: Neuroreport 18 ページ: 827-830
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospho-Dependent Functional Modulation of GABAB Receptors by the Metabolic Sensor AMP-Dependent Protein Kinase (2007)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Kuramoto, Megan E. Wilkins, Benjamin P. Fairfax, Raquel Revilla-Sanchez, Miho Terunuma, Keisuke Tamaki, Mika Iemata, Noel Warren, Andres Couve, Andrew Calver, Zsolt Horvath, Katie Freeman, David Carling, Lan Huang, Cathleen Gonzales, Edward Cooper, Trevor G. Smart, Menelas N. Pangalos, and Stephen J. Moss
  • 雑誌名: Neuron 53 ページ: 233-247
  • 査読あり
• [学会発表] マウス胎児大脳皮質由来神経系前駆細胞の増殖における5'-AMP-activated protein kinaseの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐野尚平、長嶋玲子、米山雅紀、倉本展行、荻田喜代一
  • 学会等名: 第129回日本薬学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090326-28
• [学会発表] 強大音響曝露による蝸牛外側壁線維細胞の蝋P-activatedproteinkinaseシグナルの活性化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 長嶋玲子、鈴木有香、倉本展行、荻田喜代一
  • 学会等名: 129回日本薬学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090326-28
• [学会発表] 副腎摘出によるトリメチルスズ誘発性神経細胞傷害の増強メカニズム (2008)
  • 著者名/発表者名: 首藤誠,杉山千絵,米山雅紀,倉本展行,荻田喜代一
  • 学会等名: 第58回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 総会神戸
  • 年月日: 2008-10-25
• [学会発表] AMP活性型キナーゼによる抑制性神経伝達の新規制御機構の可能性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 倉本展行
  • 学会等名: 第58回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 総会神戸
  • 年月日: 2008-10-25
• [学会発表] 副腎摘出マウスにおけるトリメチルスズ誘発性神経細胞傷害の増強メカニズム (2008)
  • 著者名/発表者名: 首藤誠、樋口桂、杉山千絵、米山雅紀、倉本展行、米田幸雄、荻田喜代一
  • 学会等名: 第38回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 品川
  • 年月日: 2008-10-01
• [学会発表] In vivo intensenoise exposu1e activates AMP-activate dprotein kinase in the cochlear spira lligament fibrocytes of mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Reiko Nagashima, Nobuyuki Kuramoto ,Kiyokazu Ogita
  • 学会等名: 第31回神経科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-09
• [学会発表] 強大音響暴露による蝸牛外側壁線維細胞における酬PKの活性化 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長嶋玲子、竹村真理子、倉本展行、荻田喜代一
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-27
• [学会発表] PP1-及びPP2AはGABAER2サブユニットのPKA依存性リン酸化部位を脱リン酸化する (2008)
  • 著者名/発表者名: 倉本展行、玉置啓介、照沼美穂、折田将成、荻田喜代一、米田幸雄、ステファンJモス
  • 学会等名: 第81回目本薬理学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-17
• [学会発表] 経細胞障害におけるRNase活性化の関与 (2007)
  • 著者名/発表者名: 杉山千絵、倉本展行、米田幸雄、荻田喜代一
  • 学会等名: ファーマ-バイオフォーラム2007
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-12-02
• [学会発表] 興奮性神経伝達の新規シグナルとしての5'-削P-activated protein kinaseの活性化とGABAB受容体のリン酸化 (2007)
  • 著者名/発表者名: 折田將成、山下智美、杉山千絵、倉本展行、荻田喜代一
  • 学会等名: 第35回薬物活性シンポジウム
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2007-11-30
• [学会発表] グルタミン酸神経細胞死における新規細胞内シグナルとしてのRNase活性化 (2007)
  • 著者名/発表者名: 杉山千絵、倉本展行、米田幸雄、荻田喜代一
  • 学会等名: 第35回薬物活性シンポジウム
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2007-11-29
• [学会発表] NMDA受容体の新規シグナルとしての5'-AMP-activated protein kinaseの活性化とGABAB受容体のリン酸化 (2007)
  • 著者名/発表者名: 折田將成、山下智美、杉山千絵、倉本展行、荻田喜代一
  • 学会等名: 第112回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-11-16
• [学会発表] Possible involvement of RNase in glutamate-induced neuronal death (2007)
  • 著者名/発表者名: Chic Sugiyama, Nobuyuki Kuramoto, Yukio Yoneda and Kiyokazu Ogita
  • 学会等名: Society for Neuroscience 37th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, U.S.A
  • 年月日: 2007-11-06
• [学会発表] Phosphorylation of GABAB receptor R2 subunit by 5' -AMP activated protein kinase through exposure of Glutamate receptor agonists (2007)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Kuramoto, Tomomi Yamashita, Masanari Orita, Chic Sugiyama, Kiyokazu Ogita and Yukio Yoneda
  • 学会等名: Society for Neuroscience 37th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, U.S.A
  • 年月日: 2007-11-06
• [学会発表] グルタミン酸誘発性神経細胞死におけるRNA分解の関与の可能性Possible involvement of RNA degradation in glutamate-induced neuronal death (2007)
  • 著者名/発表者名: Chie Sugiyama, Nobuyuki Kuramoto, Yukio Yoneda, and Kiyokazu Ogita
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会・第50回神経化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-12
• [学会発表] NMDA受容体チャネルの開口を介した5'-AMPキナーゼによるGABAB受容体のリン酸化.Phosphorylation of GABA, receptor R2subunit by5'-AMP-activated protein kinase through opening NMDA recepto rchannel (2007)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Kuramoto, Tomomi Yamashita Masanari Orita, Chie Sugiyama, Stephen. J, Mossand Kiyokazu Ogita
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会・第50回神経化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-11
• [学会発表] 若齢マウスの隔離飼育による異常行動の可逆.Reversibility of behavior abnormalities induced by isolation housing in youn gmice (2007)
  • 著者名/発表者名: Masanari Orita, Makoto Shuto, Chie Sugiyama, Nobuyuki Kuramoto, Yukio Yonedaand Kiyokazu Ogita
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会・第50回神経化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-11
• [学会発表] Reversibility of sociality deficiencies induced by isolation housing in young mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Makoto Shuto, Mika Nishida, Chie Sugiyama, Nobuyuki Kuramoto, Yukio Yoneda and Kiyokazu Ogita
  • 学会等名: 7th International Brain Research Organization world congress of neuroscience
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2007-07-14
• [学会発表] Dephosphorylation of GABABR2 at S892 is regulated by PP1・and PP2A (2007)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Kuramoto, Keisuke Tamaki Miho Terunuma, Masanari Orita, Kiyokazu Ogita, Yukio Yoneda and Stephen J. Moss
  • 学会等名: 7th International Brain Research Organization world congress of neuroscience
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2007-07-14
• [学会発表] 隔離飼育ストレスによる可逆的認知機能障害Reversible impairment of cognition by isolatio nstress (2007)
  • 著者名/発表者名: 折田将成、百藤誠、杉山十絵、倉不展行、荻田喜代一
  • 学会等名: 第37回日本神経精神薬理学会札幌
  • 年月日: 2007-07-13
• [学会発表] 神経細胞死におけるRM分解の関与の可能性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 杉山千絵、世古敬一、倉本展行、米田幸雄、荻田喜代一
  • 学会等名: 第37回日本神経精神薬理学会、札幌
  • 年月日: 2007-07-11
• [学会発表] グルタミン酸誘発生神経細胞死の新規細胞内シグナルとしてのRNase活性化 (2007)
  • 著者名/発表者名: 杉山千絵、倉本展行、米田幸雄、荻田喜代一
  • 学会等名: 第111回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-06-15
• [学会発表] 5'-AMPキナーゼによるGABAB受容体の新規リン酸化部位Nove lphosphorylation sites on GABAB receptor by 5'-AMP activated protein kinase (2007)
  • 著者名/発表者名: 倉本展行、荻田喜代一、Stephen J. Moss
  • 学会等名: 日本薬学会第127年会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2007-03-28
• [学会発表] 隔離飼育ストレスによる認知機能障害の可逆性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 首藤誠、西田実加、杉山千絵、倉本展行、米田幸雄、荻田喜代一
  • 学会等名: 日本薬学会第127年会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2007-03-28
• [学会発表] 絶食に伴う中枢神経系の神経伝達変動の可能性Possible fasting-induced alterations of neurotransmissioni central nervous system (2007)
  • 著者名/発表者名: 折田將成、倉本展行、荻田喜代一
  • 学会等名: 第80回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-03-16
• [学会発表] 若年マウスの隔離飼育による社会性欠如の可逆性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 首藤誠、西田実加、杉山千絵、倉本展行、米田幸雄、荻田喜代一
  • 学会等名: 第80回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-03-16
• [学会発表] NMDA受容体を介する5'-AMP-activated protein kinase活性化とGABAB受容体のリン酸化変
  • 著者名/発表者名: 折田將成、杉山千絵、倉本展行、荻田喜代一
  • 学会等名: ファーマ・バイオフォーラム2007
  • 発表場所: 大阪