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2008 年度 実績報告書

血管内皮細胞成長因子の異常とニトロ化ストレス誘発糖尿病性血管障害の病態機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19790197
研究機関星薬科大学

研究代表者

小林 恒雄  星薬科大学, 薬学部, 講師 (90339523)

キーワード糖尿病 / 血管 / 活性酸素 / ノンスリン / アンジオテンシン
研究概要

糖尿病時においては、成長因子であるインスリン、アンジオテンシンなど様々な因子により、血管障害を誘発する。今回の研究により、アンギオテンシンtype1受容体阻害薬であるロサルタンは、2型糖尿病時において、Akt/Protein kinase Bの活性化によって、減弱した血管内皮細胞、NO産生を改善する事を報告した。更に、ロサルタンは、糖尿病時のインスリン処置動物や2型糖尿病ラットにおいて、エンドセリンの収縮増加、高血圧を生じるが、この機序としてMAP kinaseの活性化を抑制することによって、これらの症状を回復することも報告した。以上のことから、糖尿病状態においては、アンジオテンシンとインスリン値などの複合的な異常によって、糖尿病性血管障害が生じることを示した。また、内皮依存性過分極因子(EDHF)において、メトホルミンは2型糖尿病ラットにおいて生じるEDHFの低下を改善する。その機序として、メトホルミンが収縮性プロスタノイドの産生を抑制し、その結果EDHFを改善することを報告した。更に、トロンボキサン阻害薬は、EDHFを改善することによって内皮細胞機能を改善することを報告した。これらのことは、糖尿病時においては収縮性プロスタノイド類の増加は、血管収縮だけでなく、内皮依存性弛緩因子であるEDHFを抑制していることを示唆した。以上のことから、これらの成長因子は、糖尿病時において複合的に作用していることが明らかであるが、これらの因子に共通するのは、酸化ストレスの増加であり、実際、昨年度において、インスリン、過去の我々の研究から、トロンボキサンは、活性酸素を増加し、様々なタンパク質をニトロ化する事を報告している。よって今回の研究から、糖尿病時において、成長因子の増加を抑制することは、ニトロ化等の酸化ストレスを抑制し、糖尿病性血管障害を予防・改善できるものと期待できる。

  • 研究成果

    (29件)

すべて 2009 2008

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件) 学会発表 (19件)

  • [雑誌論文] Abnormalities of endothelium-dependent responses in mesenteric arteries from Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) rats are improved by chronic treatment with thromboxane A(2) synthase inhibitor2009

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto T., et.al.
    • 雑誌名

      Atherosclerosis. [Epub ahead of print]

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of NO and MEK/ERK pathway in enhancement of endothel in-l-induced mesenteric artery contraction in later-stage type 2 diabetic Goto-Kakizaki rat2009

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto T., et.al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Heart Circ Physiol. [Epub ahead of print]

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gender differences in age-related endothelial function in the murine aorta2009

    • 著者名/発表者名
      Takenouchi Y., et.al.
    • 雑誌名

      Atherosclerosis. lEpub ahead of print]

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Possible involvement of Akt activity in endothelial dysfunction in type2 diabetic mice2008

    • 著者名/発表者名
      Takenouchi Y., et.al.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci 106

      ページ: 600-608

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gender differences in vascular reactivity to endothelin-1 (1-31) in mesenteric arteries from diabetic mice2008

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto T., et.al.
    • 雑誌名

      Peptides 29

      ページ: 1338-1346

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Metformin normalizes endothelial function by suppressing vasoconstrictor prostanoids in mesenteric arteries from OLETF rats, a model of type2 diabetes2008

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto T., et.al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Heart Circ Physiol 155

      ページ: H1165-H1176

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Diabetic state, and high plasma insulin and Ang II combine to augment ET-1-induced contraction via ETA-receptor and ERK2008

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi T., et.al.
    • 雑誌名

      Br J Pharmacol 155

      ページ: 974-983

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cilostazol improves endothelial dysfunction by increasing endothelium-derived hyperpolarizing factor responseinmesentericarteriesfrom Type2 diabetic rats2008

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto T., et.al.
    • 雑誌名

      Eur J Pharmacol 599

      ページ: 102-109

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of long-term streptozotocin-induced diabetes on coronary vasocons triction in isolated perfused rat heart2008

    • 著者名/発表者名
      Kamata K., et.al.
    • 雑誌名

      J Smooth Muscle Res 44

      ページ: 177-188

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid improves imbalance between vasodilator and vasoconstrictor actionsofendotheliumderivedfactorsinmesenteric arteries from rats at chronic stage of type 2 diabetes2008

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto T., et.al.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp net 329

      ページ: 324-334

    • 査読あり
  • [学会発表] EPA慢性投与は2型糖尿病ラット腸間膜動脈における内皮細胞機能障害を改善する2009

    • 著者名/発表者名
      松本貴之 他
    • 学会等名
      第82回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      20090316-18
  • [学会発表] 糖尿病ラット摘出心臓潅流標本を用いた冠動脈収縮反応の検討2009

    • 著者名/発表者名
      小澤遊太 他
    • 学会等名
      第82回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      20090316-18
  • [学会発表] 糖尿病時の内皮依存性血管弛緩反応におけるPDK1/Akt/eNOS pathwayの関与と血中インスリン値の影響2009

    • 著者名/発表者名
      根本真吾他
    • 学会等名
      第82回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      20090316-18
  • [学会発表] 2型糖尿病ラット腸間膜動脈の内皮機能障害に対するトロンボキサン合成酵素阻害薬慢性投与の影響2009

    • 著者名/発表者名
      高岡絵里 他
    • 学会等名
      第82回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      20090316-18
  • [学会発表] マウス摘出胸部大動脈における加齢による血管内皮機能の性差2009

    • 著者名/発表者名
      竹之内康広 他
    • 学会等名
      第82回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      20090316-18
  • [学会発表] ロサルタンは高インスリン血症糖尿病動物におけるPDK/Aktpathwayを介した血管弛緩反応の減弱を改善する2009

    • 著者名/発表者名
      小林恒雄, 他
    • 学会等名
      第82回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      20090316-18
  • [学会発表] 2型糖尿病モデルラット腸問膜動脈におけるendothelin-1収縮の増強メカニズム2009

    • 著者名/発表者名
      石田恵子, 他
    • 学会等名
      第82回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      20090316-18
  • [学会発表] 高インスリン血症糖尿病動物におけるPDK1/Akt/NOS pathwayの低下とロサルタン慢性投与の影響2009

    • 著者名/発表者名
      小林恒雄 他
    • 学会等名
      第38回日本心脈管作動物質学会
    • 発表場所
      岡山大学創立五十周年記念館
    • 年月日
      2009-02-06
  • [学会発表] 2型糖尿病モデルラット腸間膜動脈におけるendothelin-1収縮に対するMEK/ERKpathwayの関与2009

    • 著者名/発表者名
      松本貴之, 他
    • 学会等名
      第38回日本心脈管作動物質学会
    • 発表場所
      岡山大学創立五十周年記念館
    • 年月日
      2009-02-06
  • [学会発表] 胸部大動脈における加齢による血管内皮機能の性差2008

    • 著者名/発表者名
      竹之内康広 他
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2008
    • 発表場所
      星薬科大学
    • 年月日
      20080905-06
  • [学会発表] Mechanisms underlying the chronic pioglitazone treatment induced improvement in the impaired endotheliumdependent relaxation seen in aortas from diabetic rats2008

    • 著者名/発表者名
      松本貴之, 他
    • 学会等名
      第50回日本平滑筋学会総会
    • 発表場所
      ホテルニューキャッスル(青森県弘前市)
    • 年月日
      20080702-04
  • [学会発表] 糖尿病時のインスリン欠乏と過剰時における血管弛緩反応の変化をAkt/NOSpathwayの関与について2008

    • 著者名/発表者名
      小林恒雄, 他
    • 学会等名
      第50回日本平滑筋学会総会
    • 発表場所
      ホテルニューキャッスル(青森県弘前市)
    • 年月日
      20080702-04
  • [学会発表] 糖塚病性血管障害に対ずる10sartan及びsimvastatinによる治療効果2008

    • 著者名/発表者名
      竹之内康弘, 他
    • 学会等名
      第50回日本平滑筋学会総会
    • 発表場所
      ホテルニューキャッスル(青森県弘前市)
    • 年月日
      20080702-04
  • [学会発表] 2型糖尿病モデルマウスにおける血管障害に対する治療2008

    • 著者名/発表者名
      竹之内康広 他
    • 学会等名
      第118回日本薬理学会関東部会
    • 発表場所
      星薬科大学
    • 年月日
      20080607-08
  • [学会発表] 2型糖尿病ラット摘出腸間膜動脈の血管内皮細胞機能変化に対するAMPキナーゼ刺激効果2008

    • 著者名/発表者名
      松本貴之 他
    • 学会等名
      第51回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム
    • 年月日
      20080522-24
  • [学会発表] 高インスリン血症糖尿病動物における血管PDK1/Akt/NOS pathwayの関与とアンジオテンシンの影響2008

    • 著者名/発表者名
      根本真吾 他
    • 学会等名
      第2回先端分子薬理学研究会
    • 発表場所
      東京大学
    • 年月日
      2008-11-29
  • [学会発表] 2型糖尿病ラット(Goto-Kakizaki rat)腸間膜動脈におけるendothelin-1収縮の増強メカニズム2008

    • 著者名/発表者名
      石田恵子, 他
    • 学会等名
      第2回先端分子薬理学研究会
    • 発表場所
      東京大学
    • 年月日
      2008-11-29
  • [学会発表] エイコサペンタエン酸慢性投与は2型糖尿病ラット腸間膜動脈の内皮由来因子のバランス異常を改善する2008

    • 著者名/発表者名
      松本貴之 他
    • 学会等名
      第18回日本循環薬理学会
    • 発表場所
      京成ホテルミラマーレ(千葉市)
    • 年月日
      2008-11-21
  • [学会発表] 2型糖尿病モデルラット腸間膜動脈におけるendothelin-1収縮の増強メカニズム2008

    • 著者名/発表者名
      石田恵子 他
    • 学会等名
      第119回日本薬理学会関東部会
    • 発表場所
      主婦会館プラザエフ(千代田区)
    • 年月日
      2008-10-04

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公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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