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中枢神経作用薬の効果あるいは末梢作用薬の中枢毒性を予測する上で、血液脳関門(BBB)の透過性を評価することは必須である。近年の生活習慣を考慮すると、薬物治療中の患者の一般的な病態として肥満を捉えることができる。BBB透過が中枢毒性発現の引き金であると考えるならば、肥満時のBBB機能解析が中枢性副作用の予測・回避策を構築する鍵となる。肥満病態におけるアディポサイトカインの役割が明らかとなりつつあるが、アディポサイトカインのBBB機能に及ぼす影響についてはほとんど判っていない。本研究では、肥満時BBB病態の解明を目的とし、アディポサイトカインによるBBB機能制御機構を追求することを計画した。
本年度の成果は以下のとおりである。1.新規in vitro BBBモデルにおける機能調節因子として一酸化窒素(NO)の重要性が示唆された。すなわち、病態時、脳血管内皮細胞およびアストロサイトより産生されるNOによりBBB機能が障害された。2.一方、BBB機能保護作用を有する因子としてTGF-βの役割を明らかにした。脳ペリサイトから産生されるTGF-βは脳血管内皮細胞に作用し、BBBバリア機能を亢進させていることが判った。
BBB攻撃因子としてNO、防御因子としてTGF-βを抽出することができた。これらの因子と肥満病態との関係について明らかにすることにより、肥満時BBB病態像の表出ならびに薬物治療の改善が可能になる。
この結果を踏まえ、モデル薬物の透過性評価およびアディポネクチンのBBB保護作用については現在検討中である。
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