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ダウン症候群(DS)の原因遺伝子の一つとして考えられているDSCR1は細胞内でcalcineurin(Cn)の抑制因子として機能する。 Cnは多様な疾患に関与する事が知られており、またDSCR1はDS以外にも、アルツハイマー病(AD)の神経変性過程に関与する事が示唆されている。DSCR1の発現量調節機構を解明する事は、CnやDSCR1が関与する疾患の新規治療法開発に繋がる新たな知見を提示できる可能性があり、その社会的意義は大きい。酸化ストレスはDSCR1の発現量を変動させる事から、本研究では酸化ストレス下でのDSCR1発現量調節機構について解析を行った。
HEK293T細胞にH_20_2処理を行うとDSCR1のタンパク質量は有意に減少し、また同じ刺激濃度のH_20_2によりDSCR1はユビキチン化される事が確認された。SCF^<β-TrCP> ubiquitin ligase(SCF^<β-TrCP>)の基質認識サブユニットであるβ-TrCPとDSCR1はH_2O_2刺激依存的に結合し、in vitroにおいてH_2O_2刺激はSCF^<β-TrCP>によるDSCR1のユビキチン化を促進した。またsiRNAによるβ-TrCPのノックダウンは、H_2O_2刺激によるDSCR1タンパク質量の減少を抑制した。さらに、初代培養神経細胞においてもHEK293T細胞と同様に、 H_2O_2刺激はDSCR1のタンパク質量を減少させ、またDSCR1のユビキチン化を誘導する事が確認された。これらの結果から、酸化ストレスはSCF^<β-TrCP>によるDSCR1のユビキチン化を介した分解を誘導する事が示された。酸化ストレスおよびタンパク質のユビキチン化は神経変性疾患の発症過程に関与する事から、酸化ストレスによるDSCR1のユビキチン化を介した発現量の制御はDSやADにおける神経変性過程に関与する可能性が示唆される。
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