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細胞間の接着を担うネクチン、細胞、基質間の接着を担うインテグリンおよび増殖因子受容体の一つである血小板由来増殖因子(PDGF)受容体の三者は、細胞間接着の形成や細胞の運動・増殖において物理的・機能的に相互作用し、これらの細胞機能を促進する。本年度は、ネクチンおよびネクチンの裏打ちタンパク質であるアファディンがPDGF受容体やインテグリンと共に、細胞生存や細胞運動時の極性形成に関わる機構について以下の点を明らかにした。
1. 細胞生存におけるネクチン-アファディン系とPDGF受容体の相互作用機構
ネクチンまたはアファディンをノックダウンした細胞ではアポトーシスが増加すした。また、アファディンをノックアウトした胚性幹細胞を用いて胚様体を形成させると、胚様体内部でアポトーシスが極めて亢進した細胞塊を認めた。すなわち、アファディンはin vitro、in vivo共に細胞生存を制御していた。その分子機構として、ネクチン-アファディン系はPDGF受容体と物理的に相互作用し、PDGF受容体下流のホスファチジルイノシトール3-キナーゼ-Akt系を亢進させていた(Kanzaki et al.J Cell sci.2008)。
2細胞運動時の極性形成におけるPDGF受容体、インテグリンとアファディンとの相互作用機構
細胞をPDGFで刺激すると細胞は刺激方向に向かって運動先端を形成し、その部位にPDGF受容体、インテグリンおよびネクチン様分子(Necl)-5が集積する。この運動先導端に、ネクチンと結合しないアファディンも集積していた。一方、アファディンをノックダウンした細胞ではこれらの分子の運動先導端への集積が抑制され、運動先導端の形成が貧弱になると共に刺激方向への細胞運動が低下した。また、アファディンの運動先導端への集積にはアファディンと活性化した低分子量Gタンパク質Rap1との結合が必要であった(論文投稿中)。
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