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本研究課題における目的は、Rab27Aの活性化制御機構を明らかにする事である。Rab27はRab型の低分子量Gタンパク質に属し、その活性化にはguanine nucleotide exchange factor (GEF)が、不活性化にはGTPase activating protein (GAP)が関与する事が想定されていた。申請者らにより、それまで未知であったRab27AのGAPが同定され、Rab27Aの不活性化メカニズムの一端が明らかになった。しかしながらRab27Aの活性化制御機構の全体像は明らかになっていない。Rab27Aは色素細胞内でのメラノソーム(色素小胞)の輸送に必須である事が知られており、申請者は実際に色素細胞のメラノソームの輸送を指標にGAPの同定を行なった。しかしながら培養細胞化した色素細胞ではRab27Aはそのほとんどのものが活性化状態で存在する事が分かり、Rab27Aの活性化メカニズムの解明が困難であると予想された。この問題を解決するために、申請者はRab27Aが成熟したメラノソームにのみ局在する事に着目し、メラノソームの成熟を人為的に操作する事ができれば、Rab27Aの活性化状態に影響を与える事ができるのではないかと考えた。メラノソームが膜で包まれたオルガネラである事から、膜輸送を制御するRabの中にメラノソームの形成・成熟に影響を与えるものを探したところ、約60種類のRabのなかで、メラノソームの大きさや輸送に影響を及ぼすRabを同定する事ができた。今後は、メラノソーム形成異常時におけるRab27Aの活性化状態を調べる事で、Rab27Aの活性化制御機構を明らかにしていく予定である。
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