研究課題
膵癌をはじめとする難治性固形癌には有効な化学療法が少ない。薬剤抵抗性の原因として、当研究では腫瘍の乏血管性かつ線維成分豊富な組織型そのものが、投与薬剤の腫瘍細胞への到達を阻害する可能性に注目した。ここで薬剤のナノ粒子化により、物質粒径差による血管外移行程度の違いを利用し、腫瘍への薬剤蓄積を高める方法論が期待される。ところが、これらの腫瘍の動物モデルにおいては、ナノ粒子単独では期待されたほどの腫瘍組織への移行が起きないことが判明してきた。そこにさらに低用量TGF-β阻害剤の全身投与を併用すると、新生血管の構造が変化してナノ粒子の蓄積増強をもたらし、治療効率を高める可能性が申請者らにより示唆されている。そこで、このTGF-β阻害剤の作用が、最近盛んになりつつあるVEGF阻害を用いた新生血管制御と何が異なるのかを検討した。血管増殖因子VEGFとFGF2を混じたマトリゲルプラグをマウス皮下に移植し、誘導される新生血管を観察すると、プラグ内とプラグ周囲では性質が異なり、プラグ内では血管壁細胞に被覆された新生血管がより多い一方、周囲では血管密度がより高いが、より被覆されていなかった。このモデルでTGF-β阻害剤とVEGF阻害剤(ソラフェニブ)投与の高分子デキストランの分布に対する効果を比較した。プラグ内血管はTGF-β阻害剤投与によって漏出化しデキストランの貯留が増加するが、VEGF阻害剤投与は血管数を減少させデキストランの流入自体が減少した。一方プラグ周囲の血管は、デキストラン単独でも貯留が見られ、VEGF阻害剤によってさらにデキストランの漏出が増加した。しかしTGF-β阻害剤ではデキストラン分布は変化しなかった。これらより、腫瘍血管を含む新生血管の性質は周囲の血管増殖因子のバランスによって大きく異なることが示唆され、血管壁細胞被覆程度などを指標として最適な新生血管制御を行うことで、薬剤送達を最適化できる可能性が示唆された。
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