| 研究概要 |
jaagsiekte sheep retrovirus(JSRV)のエンベロープタンパク質は、癌遺伝子産物として機能することにより培養細胞をトランスフォームし、また宿主であるヒツジ個体内で肺癌を誘導する。また、JSRVとアミノ酸レベルで相同性の高いenzootic nasal tumor virus(ENTV)のエンベロープタンパク質もげっ歯類線維芽細胞株をトランスフォームするが、ヒツジ個体内では鼻腔内腫瘍を誘導する。興味深いことに細胞内領域のアミノ酸配列は両者において保存されていない。したがって、トランスフォーメーションにおけるJSRVとENTVのエンベロープ細胞内領域の比較検討が、最も重要な課題となっていた。本研究では、ラット上皮細胞株RK3Eを用いたトランスフォーメーションアッセイにおいて、MEK、mTOR、Ras、及びRac1に対する特異的阻害剤が、JSRVエンベロープによるトランスフォーメーションと同程度にENTVエンベロープによるトランスフォーメーションも効率よく阻害したことから、どちらのエンベロープもRas-MEK-MAPK路、PI3k-Akt-mTOR経路、及びRac1を活性化して細胞をトランスフォームすることが示唆された。また、p38に対する特異的阻害剤が、JSRVエンベロープによるトランスフォーメーションと同程度にENTVエンベロープによるトランスフォーメーションも増大させたことから、p38経路がトランスフォーメーションを負に制御していることが示唆された。一方、JSRVエンベロープ細胞内領域のチロシン残基Y590変異体は、培養細胞株をトランスフォームする活性を失うことが報告されており、Y590を含めたエンベロープ細胞内領域のトランスフォーメーションにおける重要性が示唆されてきていた。野生型ウイルス、及びY590遺伝子に変異を導入したウイルスゲノムを持つウイルス粒子をそれぞれヒツジに接種した結果、野生型ウイルスでは肺癌が誘導された一方で、Y590変異体ウイルスでの肺癌誘導は観察されなかった。以上の結果から、JSRVエンベロープはY590を含めたその細胞内領域を介して複数のシグナル伝達経路を活性化し、病原性を発現しているという当初の仮説がin vitro、ならびにin vivoにて証明された。本研究代表者は、これまでに得られた研究成果を、レトロウイルスエンベロープが関与する新しいタイプの発癌メカニズムとして、ウイルス学雑誌の中で最もインパクトファクターが高いReviews in Medical Virology誌にて提唱した(Maeda N et al., Rev. Med. Virol. 2008)。
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