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これまで我々は、マウス肝炎ウイルス(MHV)とSARSコロナウイルス(SARS-CoV)を用い、ウイルス粒子表面のスパイク(S)蛋白がエラスターゼやトリプシンにより切断されて活性化し、細胞侵入が惹起されることを報告してきた。今回は肺に特異的に存在する膜貫通型セリンプロテアーゼ(TMPRSS2)がSARS-CoVの細胞侵入を効率よく活性化し、肺での病原性を決定している可能性を検討した。通常、VERO細胞にSARS-CoVが感染する時、まず細胞表面のレセプターに結合し、続いてエンドサイトーシスで細胞内に取り込まれ、エンドソームにあるカテプシンLにS蛋白を切断されて活性化し、エンドソーム膜とウイルス膜を融合させると考えられる。一方、TMPRSS2発現VERO細胞ではウイルスはエンドソーム阻害剤を超えて感染することから、細胞表面で膜融合を起こして侵入すると考えられる。さらに、TMPRSS2は細胞に侵入しようとするウイルスのS蛋白には作用するが、細胞内で作られて放出されるウイルスのS蛋白には作用しないことが解った。この現象のメカニズムを説明するために、蛍光色素で標識した細胞を用いて細胞融合実験を行った結果、TMPRSS2は相対する膜上にあるS蛋白のみを活性化し、同じ細胞膜上にあるS蛋白には作用しないことを見出した。また、肺組織でのTMPRSS2分布はI型肺胞上皮細胞であり、II型肺胞上皮細胞に多く分布するACE2(SARSレセプター)よりも、感染初期のSARS-CoVの分布によく一致することが解った。これらの結果は、TMPRSS2がSARS-CoVの組織指向性に関与していることを示唆している。上記の研究から我々は、「SARS-CoVは、感染初期にはTMPRSS2を利用して肺胞上皮細胞に侵入し、感染後期には局所的に上昇するエラスターゼを利用してウイルス増殖を昂進させ、肺炎を劇症化させている」という、SARS-CoVの病原性発現モデルを提案している。
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