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これまで我々は、内臓脂肪型肥満に伴う高遊離脂肪酸血症と心血管イベントの発症リスクとの関係に着目して検討を行ってきた。まず我々は、遊離脂肪酸の構成成分である飽和脂肪酸と-価不飽和脂肪酸とに分けて、それぞれを細胞に添加して、病態に関わる遺伝子発現や細胞障害に関して検討を行った。その結果、心筋細胞においては心筋障害のマーカーであるBNPの発現が飽和脂肪酸添加によって増加し、さらにアポトーシスを引き起こすことを明らかにした。また、血管平滑筋細胞においても飽和脂肪酸添加により、血管の石灰化に関与するBMP2やOPNの発現やアポトーシスが誘導されることを明らかにした。以上の結果から、遊離脂肪酸の中でも特に、飽和脂肪酸が心血管系に対して悪影響を及ぼすことを明らかした。
また、申請者らはこの飽和脂肪酸の作用に対して拮抗的に作用する酵素として、Stearoyl-coA desaturase-1(SCD1)に着目した。SCD1は細胞内に取り込まれた飽和脂肪酸を-価不飽和脂肪酸に変換する酵素で、肥満者の骨格筋で高度に発現しており、肥満に伴うインスリン抵抗性に深く関わることが示唆されている。我々は、培養心筋細胞、培養血管平滑筋細胞を用いて、SCD1を過剰発現させておくと、飽和脂肪酸添加によるBMP2の発現やアポトーシスの誘導に対して、抑制的に働くことを明らかにした。さらに、SCD1をsiRNAによってノックダウンさせると、飽和脂肪酸の作用がさらに増強することを明らかにした。また、ヒト動脈硬化病変の血管を免疫染色すると、正常血管と比較して、SCD1の発現量が著明に低下していることを見出した。
以上の結果から、肥満や糖尿病の際に見られる高遊離脂肪酸血症に対し、SCD1は心血管系において保護的に作用していることが示唆され、心血管系疾患の予防および治療の重要なターゲットとなることが示唆された。
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