| 研究概要 |
徐脈性不整脈の発症における分子メカニズムは不明な点が多く、治療法としてもペースメーカ機器の植え込みしかない。我々はIf電流("funny current")を司り心臓のペースメーカ電流の発生頻度に重要な役割を果たしている過分極誘発陽イオンチャネル(Hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide gated channel(HCN)-4)に着目し、徐脈性不整脈発症への関与を検討するとともに、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを用いた臨床応用の可能性の高い新たな遺伝子治療を確立することを目的として実験を2行った。ビーグル犬に全身麻酔下で房室結節カテーテルアブレーションを行い、完全房室ブロックを作成し、同時にペースメーカ機器を植え込み、40bpmでバックアップ心室ペーシングを行った。心臓刺激伝導系(右脚)に経カテーテル的にAAV-EGFP(対照群)またはAAV-HCN4(治療群)を導入した。AAV-EGFP群では心拍数がペースメーカ機器に完全に依存していたが、AAV-HCN4群では、遺伝子導入2週後から有意な心拍数の増加が認められ、8週後も維持していた。電気生理検査では、AAV-HCN4群ではβ刺激薬に対する反応性が良好であり、また心室補充調律が遺伝子を導入した右脚から発生していることが確認された。一方心室性不整脈の発生頻度には有意差が認められなかった。AAVベクターは安全性が高くかつ発現も長期的であるため、本研究で行った遺伝子治療法が確立されれば、洞不全症候群や完全房室ブロックなどの徐脈性不整脈に対しカテーテルを用いた遺伝子治療を行える可能性があり、治療の選択肢が拡大することが期待できる。従来から必須であるペースメーカ植込みが不要となる可能性があるため、医療経済面における意義も高い。さらに本法を応用することにより、さまざまなチャンネル遺伝子病、例えばQT延長症候群やブルガダ症候群に対する遺伝子治療の可能性が拡がることが期待される。
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