| 研究概要 |
本研究は,「不全心には微小循環障害による虚血障害が存在し,防御的に作動するhypoxia inducible factor-1a、2a(HIF-1a、2a)などの内因性保護の破綻が心筋細胞死を惹起する」という仮説のもとに企画した。この仮説の根拠として,不全心では心筋酸素需要の増加に加え,間質線維化による心筋酸素供給低下から心筋細胞が虚血にさらされ易いこと,梗塞後リモデリング心においてHIF-1aの発現亢進があり,HIF-1aの下流にあるエリスロポエチン(EPO)等の遺伝子群が血管新生や直接的な心筋保護を介して細胞壊死抑制に働く可能性があげられる。重症度の異なる心不全を作成するために高血圧性肥大心のモデルであるSHR-SPと正常対照群に心筋梗塞を作成し,HIF-1aの遺伝子発現を検討した。結果として,より梗塞後リモデリングが高度であるSHR-SPの非梗塞領域においても正常対照群に比べてHIF-1aの発現量に差がないことが示された。
一方,冠動脈閉塞再灌流による梗塞サイズはSHR-SPにおいて正常対照群に比して大きく,正常対照群で確認されたEPOの梗塞サイズ縮小効果が,SHR-SPにおいて損失していた。又,細胞壊死の主要な機序であるミトコンドリア透過性遷移孔(mPTP)の開口を促進するCyclophilin DとAdenine nucleotide translocaseの結合が,SHR-SPにおいて虚血再灌流後に増加していること,又,EPOがこの結合を軽減しないことを共免疫沈降法を用いて確認した。肥大心には虚血に対する易傷害性があり,mPTPの開口閾値低下がその機序であると考えられる。肥大心の虚血耐性に対するHIF-1αの直接的な影響については今後の検討を要するが,肥大心におけるmPTPの開口閾値低下が細胞死を惹起し,不全心への進展に関係している可能性が示唆された。
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