| 研究概要 |
ループス腎炎を代表とする自己免疫性腎炎において, 自己反応性トレランスの破綻が発症に関与することが知られているが, その抗原提示細胞の対応抗原やeffector細胞との関連など不明な点が多い. 近年, 肝炎モデルや炎症性腸疾患モデルなどの炎症性疾患の進展過程において樹状細胞(DCs)の果たす意義が報告されている. またDCsにはCCR7に代表されるケモカイン受容体が発現し、その遊走にケモカインの関与すること, さらにDCsの活性化においてp38MAPKが関与することも報告されている. 一方, われわれは急速進行性糸球体腎炎の進展機序にhighmobility group box chromosomal protein-1(HMGB-1)とその受容体(RAGE)が関与していることを確認した(投稿準備中)が, 最近DCsがp38MAPKを介し活性化するとHMGB-1を分泌することが報告されている. そこでわれわれはループスモデルマウスにおいてDCsならびにケモカイン, HMGB-1およびp38MAPKの相互機序に着目し, 進行性腎障害への関与を検討した. 腎臓においてDCsは疾患活動性に一致して増加し, DCsの成熟に関与するHMGB-1が腎臓に認められた. p38MAPK抑制によりHMGB-1の蛋白およびmRNA発現のいずれも減少した. TNF-α, IL-1βにて刺激した培養DCsはFR投与で成熟化が抑制され, HMGB-1, IL-12, IL-23分泌も減少した. 以上の結果よりDCsはp38MAPK活性化を介して自己免疫性臓器障害の進展に関与し, その制御は治療標的として重要な因子であると考えられた.
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