シスプラチンに対するNFκB阻害薬による癌と腎へのdual effectsの検討

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19790579
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 安田 日出夫 浜松医科大学, 医学部, 助教 (60432209)
• 研究協力者: 辻 孝之 浜松医科大学, 医学部, リサーチアシスタント (30464126) ; 坂尾 幸俊 浜松医科大学, 医学部, リサーチアシスタント (60402335) ; 加藤 明彦 浜松医科大学, 医学部附属病院, 准教授 (60324357) ; 藤垣 嘉秀 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (20283351) ; 菱田 明 浜松医科大学, 医学部, 教授 (70111812)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: シスプラチン / NFκB / 腎障害 / がん

研究概要

シスプラチンによるがん細胞に対する抗がん作用を高め、その副作用である腎障害の予防や軽減ができる薬はがん患者にとって大きく予後やQOLを改善させることができる。本研究の目的はNFκBの活性化阻害薬ががん細胞においてはシスプラチン感受性を亢進させ、正常尿細管細胞においては感受性を軽減させるか否かを検討することである。
シスプラチンはヒト腎尿細管細胞 (HK-2)に対して用量依存性にcell viabilityを低下させる。二つのNFκB阻害薬(pyrrolidine dithiocarbamate, BAY11-7082)を用いてシスプラチンに対するHK-2細胞のcell viabilityを検討したところ、NFκB阻害薬はシスプラチンによるcell viabilityの低下を有意に抑制した。さらに、シスプラチンによって増加した細胞障害 (LDH放出率)とアポトーシス (細胞周期のSubG1期) はNFκB阻害薬で有意に抑制した。このことから、NFκB阻害薬は、正常尿細管細胞においてシスプラチン抵抗性をもたらすことが明らかとなった。 一方で、がん細胞におけるcell viabilityの検討では、卵巣がんでNFκB 阻害薬がシスプラチン感受性を高めるという報告がされており、我々は胃がんと乳がんの細胞でシスプラチン感受性をNFκB阻害薬が高めるかを検討した。NFκB阻害薬は胃がんと乳がんにおけるシスプラチン感受性に影響を与えなかった。そのため、他のがん細胞でのシスプラチン感受性の評価を行っている。
これらのことから、NFκB活性化は、正常腎尿細管細胞とがん細胞におけるシスプラチン感受性を変え得る治療ターゲットであることが示唆され、詳細のメカニズムは今後の検討課題である。

研究成果

• [雑誌論文] The dimethylthiourea-induced attenuation of cisplatin nephrotoxicity is associated with the augmented induction of heat shock proteins (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuji T, Kato A, Yasuda H, Miyaji T, Luo J, Sakao Y, Ito H, Fujigaki Y, Hishida A
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol 234 ページ: 202-8
• [学会発表] シスプラチン(CDDP)誘発急性腎不全に対するN-アセチルシステイン(NAC)の効果の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 安田日出夫、羅景慧、辻孝之、孫媛、榊間昌哲、戸川証、鈴木洋行、加藤 明彦、菱田 明
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会
  • 年月日: 20090000