Notchシグナル阻害剤による造血器腫瘍の新規分子標的療法の開発

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19790660
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 増田 茂夫 自治医科大学, 医学部, 助教 (10396749)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 癌 / 分子標的療法 / 白血病 / 動物モデル / 薬剤反応性

研究概要

Notchシグナル阻害剤としてのγ-セクレターゼ阻害剤(GSI)がT-ALL(T細胞性急性リンパ性白血病)の皮下腫瘤モデルで奏功した。またGSIによる腫瘍血管への効果を観察した。同モデルで想定されるメカニズムとしては、GSIにより(1)白血病細胞内在性のNotchシグナル抑制(cell autonomousな直接的効果)のほか、(2)腫瘍間質の微小環境におけるNotchシグナル抑制(cell non-autonomousな間接的効果)が挙げられた。特に後者はNotchシグナル抑制に伴う腫瘍血管の機能破綻の可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Notch activation induces the generation of functional natural killer cells from human cord blood CD34-positive cells devoid of interleukin-15. (2009)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi K, Suzuki T, Koyama N, Kumano K, Nakahara F, Matsumoto A, Yokoyama Y, Sakata-Yanagimoto M, Masuda S, Takahashi T, Kamijo A, Takahashi K, Takanashi M, Okuyama Y, Yasutomo K, Sakano S, Yagita H, Kurokawa M, Ogawa S, Chiba S.
  • 雑誌名: J Immunol 182(10) ページ: 6188-6178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-Transplantation of MSC Improves the Engraftment of HSC after Auto-iBMT in Non-Human Primates (2008)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Obara Y, Ageyama N, Shibata H, Ikeda T, Ueda Y, Ozawa K, Hanazono Y.
  • 雑誌名: Blood 112(11) ページ: 2321a
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variation in the incidence of teratomas after the transplantation of non-human primate ES cells into immunodeficient mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Kishi Y, Tanaka Y, Shibata H, Nakamura S, Takeuchi K, Masuda S, Ikeda T, Muramatsu S, Hanazono Y.
  • 雑誌名: Cell Transplant. 17(9) ページ: 1095-1102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Knockout Serum Replacement (KSR) has a suppressive effect on Sendai virus-mediated transduction of cynomolgus ES cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kishi Y, Inoue M, Tanaka Y, Shibata H, Masuda S, Ikeda T, Hasegawa M, Hanazono Y.
  • 雑誌名: Cloning Stem Cells 10(3) ページ: 307-312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained macroscopic engraftment of cynomolgus embryonic stem cells in xenogeneic large animals after in utero transplantation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Nakamura S, Shibata H, Kishi Y, Ikeda T, Masuda S, Sasaki K, Abe T, Hayashi S, Kitano Y, Nagao Y, Hanazono Y.
  • 雑誌名: Stem Cells Dev. 17(2) ページ: 367-381
  • 査読あり
• [雑誌論文] Both Notch1 and Notch2 contribute to the regulation of melanocyte homeostasis (2008)
  • 著者名/発表者名: Kumano K, Masuda S, Sata M, Saito T, Lee SY, Sakata-Yanagimoto M, Tomita T, Iwatsubo T, Natsugari H, Kurokawa M, Ogawa S, Chiba S.
  • 雑誌名: Pigment Cell Melanoma Res. 21(1) ページ: 70-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] ERas is expressed in primate embryonic stem cells but not related to tumorigenesis.
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Ikeda T, Kishi Y, Masuda S, Shibata H, Takeuchi K, Komura M, Iwanaka T, Muramatsu S, Kondo Y, Takahashi K, Yamanaka S, Hanazono Y.
  • 雑誌名: Cell Transplant (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] (2008)
  • 著者名/発表者名: S Chiba, K Kumano, S Masuda
  • 学会等名: 第1回The Notch and Cancer conference
  • 発表場所: Athens, Greece
  • 年月日: 20081005-08
• [学会発表] The molecular mechanism of Notch-induced transformation and therapeutic potential of its inhibitor (2008)
  • 著者名/発表者名: 増田茂夫
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜・パシフィコ横浜
  • 年月日: 20081003-05
• [学会発表] Co-transplantation of MSCimproves the engraftment of HSC after auto-iBMT in non-human primates (2008)
  • 著者名/発表者名: Masuda S
  • 学会等名: 第50回米国血液学会総会(ASH)
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2008-12-07
• [学会発表] 霊長類モデルにおける間葉系幹細胞の共移植による造血幹細胞の生着促進効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 増田茂夫
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都・国立京都国際会館
  • 年月日: 2008-10-11
• [学会発表] 霊長類モデルにおける間葉系幹細胞の共移植による造血幹細胞の生着促進効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 増田茂夫
  • 学会等名: 第7回自治医科大学シンポジウム
  • 発表場所: 栃木・自治医大
  • 年月日: 2008-08-30
• [学会発表] Notchシグナル亢進による白血病発症機構に基づいたin vivo抗腫瘍効果の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 増田茂夫
  • 学会等名: 第6回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 東京・学術総合センター
  • 年月日: 2008-05-17
• [学会発表] サルの血液をもつヒツジの作製:キメラ率向上をめざして移植ルートの検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 増田茂夫
  • 学会等名: 第11回日本異種移植研究会
  • 発表場所: 大阪・国立循環器病センター
  • 年月日: 2008-02-23
• [学会発表] サルの血液をもつヒツジの作製:サルの血液をもつヒツジの作製:キメラ率向上をめざして前処置法の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 増田茂夫
  • 学会等名: 第11回日本異種移植研究会
  • 発表場所: 大阪・国立循環器病センター
  • 年月日: 2008-02-23
• [図書] 分子細胞治療(「HOXB4発現レトロウイルスベクターを用いた幹細胞遺伝子治療において大型動物では高率に白血病を発症する」) (2008)
  • 著者名/発表者名: 増田茂夫
  • 総ページ数: 382-383
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] Medical Practice新・図解救急・応急処置ガイド (2008)
  • 著者名/発表者名: 増田茂夫
  • 総ページ数: 953-954
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 血液・腫瘍科(「Notchシグナルと腫瘍血管新生」) (2007)
  • 著者名/発表者名: 増田茂夫
  • 総ページ数: 251-258
  • 出版者: 科学評論社
• [備考]
  • URL: http://gantoku3.umin.jp/topics/masuda.html
• [備考]
  • URL: http://netplus.nikkei.co.jp/ssbiz/_techno/_te090414.html
• [備考]
  • URL: http://www.oishasan.co.jp/oisha/topics/rireki/09_02_06.html