| 研究概要 |
フローサイトメトリーにより、正常造血での造血幹細胞(HSC)および前駆細胞群、骨髄球共通前駆細胞(CMP)、顆粒球/単球系前駆細胞(GMP)、巨核球/赤芽球系前駆細胞(MEP)と対比させながら、急性骨髄性白血病(AML)と骨髄異形成症候群(MDS)の検体で、前駆細胞群をソートして解析した。リアルタイムPCR法では、MDSの病期が進行するにつれて造血幹細胞・前駆細胞群において、抗アポトーシス遺伝子MCL-1の発現が亢進していた。また自己複製に重要なBmi-1は病期が進行するにつれてGMPで発現の亢進を認めた。これらの結果より、MCL-1がMDSの生存因子として働き、さらにBmi-1の過剰発現がGMPレベルで起こり、白血病幹細胞化している可能性が示唆された。また、AML・MDSのCD34^+CD38^-分画におけるMCL-1と向アポトーシス遺伝子NOXAの発現バランスについて検討した。既報のcell lineにおける検討では、NOXAとMCL-1は負の相関を示すことが予想されたが、MDS/AML検体ではNOXAとMCL-1には正の相関を認めた。病期の進展に伴いMCL-1が高発現して細胞が不死化する機構に対して、負に制御するようNOXAの発現も上昇しており、NOXA/MCL-1バランスがMDSの進展とAML発症に重要な役割を担っていることが示唆される。MDS/AML発症には、分化増殖の調節機構が破綻し、ある分化段階以降の分化が阻害され、幼弱な芽球が蓄積して発症する。そこで, PU.1, C/EBPα, GATA-1など骨髄球系分化を制御する転写因子の発現量の比較を検索し、MDSおよびAML発症の関与を検討した。MDS病期が進行するにつれ、GMPにおけるPU.1とC/EBPα発現量が低下しており、分化停止が生じている可能性が示された。
|
