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当研究の目的は、未だ明らかとなっていないサリドマイド誘導体レナリドマイド(lenalidomide)に対する治療抵抗性の機序と標的分子を遺伝子発現プロファイリングなどの分子生物学的手法を用いて明確にし、その薬剤耐性を克服しうる併用療法を検討することである。
はじめに、各種骨髄腫細胞株におけるlenalidomide感受性を検討し、高感受性株と低感受性株とを明らかにした。次に、感受性細胞株に対してlenalidomide処理前後の遺伝子発現の変化を解析し、lenalidomideにより発現が変化しうる遺伝子セットを明らかにした。さらに、高感受性株を親株としたlenalidolnide耐性株を樹立し、親株と耐性株との遺伝子発現の相違を解析した。このような解析を用いて、骨髄腫細胞においてlenadomide感受性と関与しうる標的分子の候補を見出している。
一方、申請者とそのグループは、エピジェネティックな遺伝子不活化と癌の発生・進展に注目した研究を進めており、多発性骨髄腫を始めとする悪性腫瘍において、DNA異常メチル化による遺伝子不活化と発癌・進展・治療抵抗性との関連について、実際に幾つかの報告を行っている。実際、多発性骨髄腫においても、化学療法感受性とかかわる標的分子を見出している。lenalidomide感受性においてもエピジェネティックな遺伝子不活化が関与している可能性を考え、現在研究を進めている。
これらの研究は、lenalidomide耐性を克服しうる併用療法の開発を進めていくうえで有用な情報と考えられ、今後、これらの研究を発展させ、骨髄腫患者の治療に有用な新規併用療法の開発を進めていきたい。
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