神経原線維変化を標的としたアルツハイマー病診断薬及び治療薬の開発

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19790846
• 研究機関: 独立行政法人放射線医学総合研究所
• 研究代表者: 丸山 将浩 放射線医学総合研究所, 分子イメージング研究センター, 主任研究員 (80396481)
• キーワード: 神経原線維変化 / micro PET scan / 蛍光イメージング

研究概要

1.PETイメージング剤によるモデル動物およびヒトアルツハイマー病(AD)の老人斑の画像化
ADを病理診断する上では老人斑(SP)と神経原線維変化(NFT)の存在を確認する必要がある。忠実な臨床診断や治療効果を評価する上での病変量モニター、或いは病態メカニズムを追求する為にはこれらの病変を標的としたin vivoで評価出来る画像診断システムを開発する必要性があるものと思われる。BF研究所と東北大学で共同開発されたSPに特異的に結合する化合物であるBF-227を放射性ラベルしてヒトに投与しPET scanした。AD症例では健常者に比較し有意に集積の増加を認め、AD画像診断薬としての効能を有することに成功した(J Nucl Med. 2007.)。ヒトSPを忠実に形成するモデルマウスにSPを特異的に認識する米国Pittsburgh大学において開発されたPittsburgh compound-Bを投与しmicro PET scanすると、生体レベルで病変部を3次元的に観察できることを証明した。PETイメージング剤を開発するにあたっては、ヒトに応用する前段階にモデル動物を用いてPET scanすることがトレーサーの動態、結合特性をモニターするための重要なアプローチであることを示した(J Neuroscience. 2007.)。
2.神経原線維変化形成モデル動物を用いた生体画像診断システムの開発
前述のようにSPを認識する画像診断アプローチは各研究施設から一定の成果として報告されているもNFTを標的としたin vivo画像診断アプローチの成功例の報告は乏しく、ADをより忠実に客観的に画像診断するには同アプローチも開発する必要性があるものと思われる。申請者は他のイメージングシステムよりも安価で測定が簡便な蛍光イメージングシステムを選択し、NFTを特異的に認識する蛍光プローブをNFT形成モデルマウスに投与し定性画像診断と定量画像診断アプローチとしての本システムの有用性を現在評価中で、すでにモデルマウスにおいて正常マウスを上回るシグナルが認められている。本プローブの有用性が確認された時点で、上記のmicfoPETイメージングシステムでさらにPETプローブとしての特性を評価し、SPのプローブと同様に臨床応用に向けて開発を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] In vivo visualization of donepezil binding in the brain of patients with Alzheimer's disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Funaki Y, Tashiro M, Kato M, Ishikawa Y, Maruyama M, Ishikawa H, Meguro K, Iwata R, Yanai K.
  • 雑誌名: Br J Clin Pharmacol. 65 ページ: 472-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] 2-(2-[2-Dimethylaminothiazol-5-yl]ethenyl)-6-(2-[fluoro]ethoxy) benzoxazole: a novel PET agent for in vivo detection of dense amyloid plaques in Alzheimer's disease patients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Okamura N, Furumoto S, Tashiro M, Furukawa K, Maruyama M, Itoh M, Iwata R, Yanai K, Arai H.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 48 ページ: 553-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal, quantitative assessment of amyloid, neuroinflammation, and anti-amyloid treatment in a living mouse model of Alzheimer's disease enabled by positron emission tomography. (2007)
  • 著者名/発表者名: Maeda J, Ji B, Irie T, Tomiyama T, Maruvama M, Okauchi T, Staufenbiel M, Iwata N, Ono M, Saido TC, Suzuki K, Mori H, Higuchi M, Suhara T.
  • 雑誌名: J Neurosci. 27 ページ: 10957-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] A transient increase in cerebrospinal fluid tau level after epileptic seizure in an elderly patient. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsui T, Maruyama M, Matsushita S, Arai H, Higuchi S, Mareyama K.
  • 雑誌名: J Am Geriatr Soc. 55 ページ: 2096-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of a sedative antihistamine, D-chlorpheniramine, on regional cerebral perfusion and performance during simulated car driving. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tashiro M, Sakurada Y, Mochizuki H, Horikawa E, Maruyama M, Okamura N, Watanuki S, Arai H, Itoh M, Yanai K.
  • 雑誌名: Hum Psychopharmacol. 23 ページ: 139-50
  • 査読あり