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2008 年度 実績報告書

アンジオテンシンII2型受容体の神経保護作用に注目した新しい神経疾患治療の研究

研究課題

研究課題/領域番号 19791000
研究機関愛媛大学

研究代表者

茂木 正樹  愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (20363236)

キーワード脳梗塞 / 虚血再環流障害 / アンジオテンシンII2型受容体 / 骨髄ストローマ細胞 / 細胞治療 / 炎症 / 脳浮腫 / アンジオテンシンII受容体ブロッカー
研究概要

脳梗塞後遺症に骨髄ストローマ細胞を用いた細胞治療の臨床応用が期待されているが、骨髄ストローマ細胞(MSC)で強く発現しているAT_2受容体の作用についてはこれまで殆ど検討されていなかった。MSCによる脳保護効果をより増強できれば治療効果がさらにきたいされる。これまで我々はAT_2受容体による神経分化促進効果を報告してきたが、今回MSCにおける脳梗塞の細胞治療に与えるAT_2受容体の影響について検討した。マウスの脳虚血再還流モデルに野生型のMSCを尾静脈から投与すると、48時間後の梗塞巣の縮小効果や脳浮腫の改善効果、ならびに脳内のTNF-αやMCP-1などの炎症性サイトカインの低下が認められた。また野生型MSC投与により非投与群に比べ梗塞1週間後の生存率が著しく改善した(50%→80%)。しかし、AT_2受容体欠損マウスから抽出したMSCを投与すると野生型由来の細胞投与で認められた脳内の炎症抑制効果が消失し、脳梗塞巣や脳浮腫の減弱効果は認められず細胞治療の効果が消失し、脳梗塞後の生存率はむしろ悪化した(50%→20%)。また、AT_2受容体欠損マウス由来MSCを投与した群では中大脳動脈閉塞側とは反対の非梗塞側でも炎症性サイトカインが増加していた。しかし、AT_2受容体欠損マウス由来MSCをあらかじめアンジオテンシンII受容体プロッカー(ARB)のバルサルタンで24時間培養した後に投与すると脳保護効果が認められた。また、GFPマウスから抽出したMSCを投与することによりMSCの脳内のホーミングを検討した結果、GFP陽性のMSC由来の細胞は脳梗塞巣および梗塞周囲のペナンブラでは殆ど認められず、MSCは流血中で主に増殖因子や神経保護因子などのサイトカインカクテルを放出して脳保護効果を来したと考えられた。こうしたことから、AT_2受容体シグナルは脳梗塞後のMSCによる細胞治療効果に影響し、AT_1受容体も含めて両者の効果的な制御が細胞治療の効率を増強できる可能性が示唆された。今後、ARBを用いた細胞治療への応用を進める予定である。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2009 2008

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] Reduced angiotensin II levels in the cerebrospinal fluid of patients with anryalrephic lateral sde sis2009

    • 著者名/発表者名
      Kawajiri M Mogi M., et.al.
    • 雑誌名

      Acta Neurol Scand (in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] アルドステロンと脳血管障害2008

    • 著者名/発表者名
      茂木正樹、岩波純、堀内正嗣
    • 雑誌名

      Mebio 25

      ページ: 54-61

  • [雑誌論文] ARBと脳卒中2008

    • 著者名/発表者名
      茂木正樹、堀内正嗣
    • 雑誌名

      分子心血管病 9

      ページ: 29-34

  • [雑誌論文] Deletion of angiotensin II type 2 receptor attenuates protective effects of bone marrow stromal cell treatment on ischemia-reperfusion brain injury in mice2008

    • 著者名/発表者名
      Iwanami J., Mogi M., et.al.
    • 雑誌名

      Stroke 39

      ページ: 2554-2559

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Telmisartan prevented cognitive decline partly due to PPAR-gamma activation2008

    • 著者名/発表者名
      Mogi M., Horiuchi M., et.al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 375

      ページ: 6-9

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Temporary pretreatment with the angiotensin II type 1 receptor blocker, valsartan, prevents ischemic brain damage through an increase in capillary density2008

    • 著者名/発表者名
      Li JM., Mogi M., et.al.
    • 雑誌名

      Stroke 39

      ページ: 2029-2036

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Angiotensin II type 2 receptor deletion enhances vascular senescence by methyl methanesulfonate sensitive 2 inhibition.2008

    • 著者名/発表者名
      Min LJ., Mogi M., et.al.
    • 雑誌名

      Hypertension 51

      ページ: 1339-1344

    • 査読あり
  • [学会発表] 血管平滑筋細胞におけるアルドステロンとAT1受容体の相互作用2008

    • 著者名/発表者名
      茂木正樹
    • 学会等名
      第29回日本臨床薬理学会年会シンポジウム9
    • 発表場所
      新宿
    • 年月日
      2008-12-05
  • [学会発表] アンチエイジングとレニン・アンジオテンシン系-脳の老化とアンジオテンシン-2008

    • 著者名/発表者名
      茂木正樹
    • 学会等名
      第12回日本心血管内分泌学会シンポジウム
    • 発表場所
      熊本
    • 年月日
      2008-11-28
  • [学会発表] Angiotensin II Type 1 Receptor Associated Protein, ATRAP Suppresses V ascular Smooth Muscle Cell Senescence Partly due to an Inactivation of Calcineurin/nuclear Factor of Activated T Cells Pathway.2008

    • 著者名/発表者名
      Mogi M
    • 学会等名
      62^<nd> Annual High Blood Pressure Research
    • 発表場所
      Atlanta, USA
    • 年月日
      2008-09-17
  • [学会発表] Effect of Renin Angiotensin System on Vascular Senescence; Roles of AT1 Recentor. AT2 Recentor. Mineralocorticoid Recentor and ATRAP2008

    • 著者名/発表者名
      Mogi M
    • 学会等名
      International Society of Hypertension 2008
    • 発表場所
      Berlin, R
    • 年月日
      2008-06-17
  • [学会発表] Renin angiotensin system in cerebrospinal fluid of patients with neurode generative diseases.2008

    • 著者名/発表者名
      Mogi M
    • 学会等名
      International Society of Hypertension 2008
    • 発表場所
      Berlin, BRP
    • 年月日
      2008-06-07
  • [学会発表] Angiotensin II Type 1 Receptor Blocker Telmisartan Prevented Cognitive Decline in Amyloid Beta-Injected Mice2008

    • 著者名/発表者名
      Mogi M
    • 学会等名
      European Stroke Conference 2008
    • 発表場所
      Nice, France
    • 年月日
      2008-05-14

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公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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