難治性疼痛に対する新規鎮痛療法の開発

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19791070
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 麻酔・蘇生学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 高田 正史 長崎大学, 医学部・歯学部附属病院, 助教 (00404244)
• 研究協力者: 北條 美能留 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (00380957) ; 上園 保仁 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (20213340) ; 安藤 優子 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 疼痛治療学

研究概要

少量モルヒネとバクロフェンの同時髄腔内投与が単独投与と比べ優れた鎮痛効果を持ち、かつ耐性を形成しにくい可能性について検討した。電気生理アッセイでは、少量モルヒネ+少量バクロフェン併用投与は脱感作を起こさず単独投与と同等の活性を示すことが分かった。In vivo assayではバクロフェンの持続髄腔内投与を行ったラットで耐性形成が見られ、脊髄組織では、脱感作を促すと考えられているGRK4,5が免疫組織学的に増加していることが判明した。今後はモルヒネ単独、少量モルヒネ+バクロフェン投与ラットの行動薬理学的解析、ならびに脊髄組織GRKの免疫学的解析を行い比較検討していきたい。

研究成果

• [雑誌論文] μ-opioid receptor forms a functional heterodimer with cannabinoid CB1 receptor : electrophysiological and FRET assay analysis (2008)
  • 著者名/発表者名: Minoru Hojo, Yuko Ando(3), Masafumi Takada(5), Yasuhito Uezono(10)計10名
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 108 ページ: 308-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] オピオイド受容体の発現様式の違いが種々のオピオイド製剤の鎮痛効果耐性の違いを生む?-基礎実験からのアプローチ (2008)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁(1)計4名
  • 雑誌名: ペインクリニック 29 ページ: 349-55
• [雑誌論文] トランスレーショナル・オピオイドリサーチ2008:μ (2008)
  • 著者名/発表者名: 成田年、上園保仁(2)計4名
  • 雑誌名: オピオイド受容体の多機能性ペインクリニック 29 ページ: 301-13
• [雑誌論文] ITB(髄腔内バクロフェン)療法-日本における新しい重度痙縮の治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 安藤優子(1)、上園保仁(4)計4名
  • 雑誌名: 日本薬理学会雑誌 131 ページ: 109-14
  • 査読あり
• [学会発表] biochemical and functional analyses of μ-opioid and can nabinoid CB1 receptors : implication of interaction between morphine and cannabinoids at the receptor levels (2009)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Uezono. Visualization
  • 学会等名: 痛み克服の国際的研究教育拠点の形成第1回国際シンポジウム
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20090313-14
• [学会発表] Distinct internalization and recycling profiles of μ-opioid and dimerized μ-δ opioid receptors in response to each opioid (2009)
  • 著者名/発表者名: Yuko Ando, Masafumi Takada et al
  • 学会等名: 痛み克服の国際的研究教育拠点の形成第1回国際シンポジウム
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20090313-14
• [学会発表] Dimerized μ-δ opioid receptors show distinct profiles of internalization and recycling in response to each opioid agonist (2008)
  • 著者名/発表者名: Yuko Ando, Masafumi Takada et al
  • 学会等名: First Congress of Asian Society for Neuroanesthesia and Critical Care
  • 発表場所: Beijing
  • 年月日: 20081128-1201
• [学会発表] Distinct roles of μ-, δ-, and dimerized μ-δ opioid receptors in the tolerance to each opioid. American Society of Anesthesiologists (2008)
  • 著者名/発表者名: Yuko Ando, Masafumi Takada et al
  • 学会等名: American Society of Anesthesiologists
  • 発表場所: Orlando
  • 年月日: 20081018-22
• [学会発表] Heterodimerized μ-opioid and cannabinoid CB1 receptors are involved in their cross-talk analgesia (2008)
  • 著者名/発表者名: Minoru Hojo, Masafumi Takada et al
  • 学会等名: American Society of Anesthesiologists
  • 発表場所: Orlando
  • 年月日: 20081018-22
• [学会発表] 異なる細胞内シグナルを引き起こす-オピオイドとマリファナの相互作用の基礎研究- (2008)
  • 著者名/発表者名: 須藤結香、高田正史 他
  • 学会等名: 第2回日本緩和医療薬学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20081018-19
• [学会発表] 各種医療用麻薬による耐性/副作用発現の違いは、細胞レベルでのオピオイド受容体シグナルの多様性がその一因である-基礎研究を通して- (2008)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、高田正史 他
  • 学会等名: 第2回日本緩和医療薬学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20081018-19
• [学会発表] ケタミンはバクロフェンによるGABAB受容体の脱感作を抑制する:ケタミンによるバクロフェン耐性制御の可能性について (2008)
  • 著者名/発表者名: 安藤優子 他
  • 学会等名: 第55回日本麻酔科学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080612-14
• [学会発表] モルヒネ受容体シグナル多様性の解析:臨床でみられるモルヒネ製剤の作用・副作用のよりよき理解のために (2008)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、高田正史 他
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080317-19
• [学会発表] GABAB受容体はμオピオイド受容体と異なりβ arrestin2との複合体を形成しないためinternalizationされない (2008)
  • 著者名/発表者名: 安藤優子、高田正史 他
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080317-19
• [学会発表] GABAB受容体のサブタイプのシグナル特性解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、高田正史 他
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080317-19
• [学会発表] レミフェンタニルによるμオピオイド受容体のinternalizationおよびrecycling様式の検討:フェンタニルとの比較 (2008)
  • 著者名/発表者名: 安藤優子、高田正史 他
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080316-18
• [学会発表] μオピオイド受容体とカナビノイドCB1受容体はアゴニスト刺激に依存しない構成的な二量体を形成している (2008)
  • 著者名/発表者名: 須藤結香、高田正史 他
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080316-18
• [学会発表] GABAB受容体脱感作の抑制によるバクロフェン持続鎮痛の試み-ケタミン同時投与による受容体脱感作抑制効果について- (2008)
  • 著者名/発表者名: 安藤優子、高田正史 他
  • 学会等名: 第60回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2008-11-22
• [学会発表] S(+)-ケタミンはバクロフェンによるGABAB受容体脱感作を抑制する-その分子生物学的メカニズム (2008)
  • 著者名/発表者名: 安藤優子 他
  • 学会等名: 第114回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-11-14
• [学会発表] 各種医療用麻薬がオピオイド受容体に結合した後のシグナルの多様化が耐性・副作用発現の違いを生む (2007)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、高田正史 他
  • 学会等名: 第1回日本緩和医療薬学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20071020-21
• [学会発表] μ-,δ-オピオイド二量体化受容体では医療用麻薬の細胞内シグナルが異なる-培養細胞を用いて- (2007)
  • 著者名/発表者名: 須藤結香、高田正史 他
  • 学会等名: 第1回日本緩和医療薬学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20071020-21
• [学会発表] Roles of G protein-coupled receptor kinases in the tolerance of intrathecal baclofen(ITB) (2007)
  • 著者名/発表者名: Yuko Ando et al
  • 学会等名: American Society of Anesthesiologists
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 20071010-14
• [学会発表] Internalization profiles of dimerized opioid receptos : Implication for the mechamisms of tolerance (2007)
  • 著者名/発表者名: Minoru Hojo, Masafumi Takada et al
  • 学会等名: American Society of Anesthesiologists
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 20071010-14
• [学会発表] オピオイド受容体の発現様式の違いが、種々のオピオイド製剤の鎮痛効果、耐性の違いを生む?-基礎実験からのアプローチ- (2007)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁 他
  • 学会等名: 第28回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20070828-29
• [学会発表] バクロフェンの耐性形成機構の分子生物学的解析:バクロフェン耐性ラットにおけるGABAB受容体およびGRK4の発現変化 (2007)
  • 著者名/発表者名: 安藤優子 他
  • 学会等名: 第54回日本麻酔科学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20070531-0602