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正常頭蓋顔面発生の分子メカニズムを理解するために、顎の発生に必須の転写因子Hand2の作用する細胞の検討を行った。まずHand2の遺伝子発現を詳細に調べ、さらにマウス頭蓋冠由来の初代骨芽細胞、MC3T3E1骨芽細胞株におけるHand2の作用を解析した。
Hand2は胎生期のマウスにおいて骨芽細胞を含めて顎の前方の間葉細胞に広く発現が認められた。ただし、下顎に一時的に形成されるメッケル軟骨における発現はきわめて弱かった。骨芽細胞培養系においてアデノウイルス発現系を用いてHand2を強制発現した結果、アルカリホスファターゼ活性や石灰化など分化に対する影響は全く認るられなかった。このことから、Hand2は骨分化に対して影響がないか、あるいは培養系においては必須の共因子が欠乏するなどの原因でHand2の分化への影響が認められないなどが考えられた。ところが、Hand2を発現しない軟骨細胞はHand2を強制発現することで軟骨分化の著名な抑制が認められた。Hand2は発生をつうじてメッケル軟骨に発現しないことから、Hand2の発現低下した部位に軟骨の形成領域が生じる可能性が示唆された。軟骨の初期分化を強力に抑制する古典的Wnt経路はべータカテニンを安定化させることでシグナルを伝えるが、ベータカテニンを安定化させることでHand2の遺伝子発現が著名に誘導された。これらのことから、Hand2は古典的Wnt経路の下流で初期軟骨分化を抑制する因子であることが示唆された。
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