2型糖尿病の病態形成における膵β細胞ストレス応答異常とインスリン抵抗性の連関

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19890018
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山口 賢 東北大学, 国際高等研究機構, 助教 (70451614)
• キーワード: 小胞体ストレス / 翻訳制御機構 / 糖尿病 / 膵β細胞

研究概要

膵β細胞量の低下の原因として、小胞体ストレスによる膵β細胞死が注目されている。細胞は、小胞体ストレスが加わると、小胞体ストレス応答という一連の反応によって対処するが、処理限界を超えると細胞死・アポトーシスが誘導される。
私は、今年度、筆頭著者として、翻訳抑制因子であるEukaryotic initiation factor 4E-binding protein 1(4E-BP1)が小胞体ストレスから細胞を保護していることを、以下の実験により、Cell Metabolismという権威の高い学術雑誌に報告した。
我々は、まずマウスの膵島やマウスの膵β細胞株であるMIN6細胞において、小胞体ストレス刺激により、4E-BP1蛋白が増加することを発見した。次に、4E-BP1が、転写因子であるATF4によって誘導されることを明らかにし、4E-BP1遺伝子上のATF4の結合部位を同定した。4E-BP1を欠損させた膵β細胞株を作製し、野生型細胞との比較実験を行った。その結果、4E-BP1欠損MIN6細胞は、翻訳抑制機構の破綻が原因で小胞体ストレスに脆弱であり、アポトーシスが亢進することが分かった。さらに生体での4E-BP1の作用を明らかにするため、膵β細胞に小胞体ストレスをきたす糖尿病モデルマウスと4E-BP1欠損マウスを交配させた。作製されたマウスにおいても翻訳抑制機構が破綻しており、膵β細胞の障害がさらに亢進していた。慢性的な小胞体ストレス下にある膵β細胞において、さらに4E-BP1の欠損を欠損させたことにより、膵β細胞の障害がさらに増強されていると考えられた。
4E-BP1は、新たな2型糖尿病の治療の標的としての可能性をもった蛋白である。今後、分子機構をさらに解明することで、治療や創薬への発展を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] The Translational Repressor 4E-BP1 is Induced by ATF4 and Plays a Role in Maintaining Pancreatic β Cell Homeostasis under Endoplasmic Reticulum Stress (2008)
  • 著者名/発表者名: Suguru Yamaguchi, Hisamitsu Ishihara, Takahiro Yamada, Akira Tamura, Masahiro Usui, Ryu Tominaga, Yuichiro Munakata, Chihiro Satake, Hideki Katagiri, Fumi Tashiro, Hiroyuki Aburatani, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Jun-ichi Miyazaki, Nahum Sonenberg and Yoshitom Oka
  • 雑誌名: Cell Metabolism 7(3) ページ: 269-276
  • 査読あり
• [学会発表] 翻訳抑制因子4E・BP1の欠損は、小胞体ストレスによる細胞障害を悪化させる (2007)
  • 著者名/発表者名: 山口 賢
  • 学会等名: 第50回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 仙台サンプラザ
  • 年月日: 2007-05-25
• [図書] 糖尿病カレントライブラリー(7) 脂肪細胞と脂肪組織 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山口賢、石原寿光、岡芳知
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 文光堂