腸管特異的Notch標的遺伝子の探索による粘膜再生療法の開発

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19890064
• 研究種目: 若手研究(スタートアップ)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 岡本 隆一 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (50451935)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 粘膜再生 / Notchシグナル

研究概要

本研究では炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎患者の炎症部に於ける上皮分化制御の分子機構と粘膜再生メカニズムに焦点をあて、粘膜再生促進につながる分子標的の探索を行った。我々が独自に樹立したヒト腸管上皮培養細胞株及び患者臨床検体を用いた分子生物学的探索により、炎症性腸疾患患者の粘膜上皮に於ける再生促進に寄与する主たる分子シグナルとしてNotchシグナルを同定した。同シグナルは炎症性腸疾患に特徴的な上皮分化様式を決定するシグナル経路であるのみならず、細胞増殖を介した粘膜再生に積極的に関与し、同シグナル活性化の欠如が即ち粘膜再生不全につながることを明確に示した。さらに、ヒト腸管上皮細胞におけるNotch活性化により制御される遺伝子群の網羅的探索により、粘膜再生応答における腸管上皮細胞トランスクリプトームを明らかとし、粘膜再生治療に於ける新規標的分子探索の基盤を構築した。これらの成果は炎症性腸疾患における難治化の主たる要因である粘膜再生不全の機序を分子レベルで解明した画期的知見であるのみならず、特定のシグナル活性化を誘導することにより粘膜再生を促進する新規治療法の開発に重要な分子基盤を確立したものである。

研究成果

• [雑誌論文] Requirement of Notch activation during regeneration of the intestinal epithelia (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto R, Tsuchiya K, et.al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 296 ページ: G23-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Musashi-1 suppresses expression of Paneth cell specific genes in human intestinal epithelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Murayama M, Okamoto R, Tsuchiya K, Akiyama J, Nakamura T, Sakamoto N, Kanai T, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 44(3) ページ: 173-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colitogenic CD4(+)effector-memory T cells activelyrecirculate in chronic colitic mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Kanai T, Nemoto Y, FujiiT, Nozaki K, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Totsuka T, Watanabe M
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flagellin stimulation suppresses IL-7 secretion of intestinal epithelial cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka A, Okamoto R, Oshima S, Akiyama J, Tsuchiya K, Nakamura T, Kanai T, Watanabe M
  • 雑誌名: Cytokine 44(1) ページ: 57-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Negative feedback regulation of colitogenic CD4(+)T cells by increased granulopoiesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Y, Kanai T, Tohda S, TotsukaT, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Sakamoto N, Fukuda T, Miura O, Yagita H, Watanabe M
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 14(11) ページ: 1491-503
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inducible expression of microRNA-194 is regulated by HNF-1alpha during intestinal epithelial cell differentiation (2008)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Tsuchiya K, Fukao T, Kiga K, Okamoto R, Kanai T, Watanabe M
  • 雑誌名: RNA 14(7) ページ: 1433-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunosenescent colitogenic CD4(+)T cells convert to regulatory cells and suppress colitis (2008)
  • 著者名/発表者名: Totsuka T, Kanai T, Nemoto Y, TomitaT, Tsuchiya K, Sakamoto N, Okamoto R, Watanabe M
  • 雑誌名: Eur J Immunol 38(5) ページ: 1275-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] MyD88-dependent pathway in T cellsdirectly modulates the expansionof colitogenic CD4+ T cells inchronic colitis (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Kanai T, Fujii T, NemotoY, Okamoto R, Tsuchiya K, TotsukaT, Sakamoto N, Akira S, Watanabe M
  • 雑誌名: J Immunol 180(8) ページ: 5291-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteasomal degradation of Atoh1 by aberrant Wnt signaling maintains the undifferentiated state of colon cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Aragaki M, Tsuchiya K, Okamoto R, Yoshioka S, Nakamura T, Sakamoto N, Kanai T, Watanabe M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 368(4) ページ: 923-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic, but not intestinal, IL-7 is essential for the persistence of chronic colitis (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Kanai T, Nemoto Y, TotsukaT, Okamoto R, Tsuchiya K, SakamotoN, Watanabe M
  • 雑誌名: J Immunol 180(1) ページ: 383-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of NKG2D signaling prevents the development of murine CD4+ T cell-mediated colitis (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Kanai T, Totsuka T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nemoto Y, Yoshioka A, Tomita T, Nagaishi T, Sakamoto N, Sakanishi T, Okumura K, Yagita H, Watanabe M
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294(1) ページ: G199-207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intestinal lamina propria retaining CD4+CD25+regulatory T cells is a suppressive site of intestinal inflammation (2007)
  • 著者名/発表者名: Makita S, Kanai T, Nemoto Y, Totsuka T, Okamoto R, Tsuchiya K, Yamamoto M, Kiyono H, Watanabe M
  • 雑誌名: J Immunol 178(8) ページ: 4937-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-7 Is essential for the development and the persistence of chronic colitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Totsuka T, Kanai T, Nemoto Y, Makita S, Okamoto R, Tsuchiya K, Watanabe M
  • 雑誌名: J Immunol 178(8) ページ: 4737-48
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reciprocal targeting of Hath1 and beta-cateninby Wnt-glycogen synthase kinase 3 beta in human colon cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Nakamura T, Okamoto R, Kanai T, Watanabe M
  • 雑誌名: Gastroenterology 132(1) ページ: 208-220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone Marrow Retaining Colitogenic CD4(+) T Cells May Be a Pathogenic Reservoir for Chronic Colitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Y, Kanai T, Makita S, OkamotoR, Totsuka T, Takeda K, Watanabe M
  • 雑誌名: Gastroenterology 132(1) ページ: 176-189
  • 査読あり
• [学会発表] Tsuchiya : Dysregulated differentiation of intestinal epithelia in UC (2008)
  • 著者名/発表者名: Okamoto R
  • 学会等名: 3rd Japan-Korea IBD Symposium
  • 発表場所: ソウル
  • 年月日: 2008-09-20
• [学会発表] Neutralization of tumor necrosis factor suppresses the development of colitis-associated tumor in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Onizawa M, Nagaishi T, Nemoto Y, Oshima S, Okamoto R, et.al.
  • 学会等名: DDW2008
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2008-05-21
• [学会発表] Notch signaling suppresses the transcriptional activity of Hathl Gene, resulting in the undifferentiated form of human intestinal epithelial cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Inoue K, Aragaki M, Okamoto R et.al.
  • 学会等名: DDW 2008
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2008-05-20
• [学会発表] Role of Notch signaling in inflammatory bowel diseases (2007)
  • 著者名/発表者名: Okamoto R
  • 学会等名: アジア太平洋消化器病学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2007-10-16
• [学会発表] Activated Notch Signalling Suppresses Generation of Goblet Cellsin the Human Intestinal Mucosa (2007)
  • 著者名/発表者名: Okamoto R
  • 学会等名: DDW 2007
  • 発表場所: ワシントン
  • 年月日: 2007-05-20