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レニン・アンジオテンシン系(RA系)は、血圧や体液量の調節システムとして知られており、種々の循環器疾患の発展や進展において重要な役割を果たしている。近年、組織RA系の重要性が指摘されてきたが、その生成・変換機構および役割に関しては不明な点が多い。研究代表者は2006年に組織RA系の因子と考えられるプロアンジオテンシン-12(proang-12)をラット小腸より単離・同定した。そこで本研究は1、ヒトproang-12を単離同定し、アンジオテンシン関連ペプチドの系統的探索を行う2、様々な疾患におけるproang-12の病態生理学的意義を検討する3、proang-12の生合成およびAng IIへの変換機構を解明する 以上3点を目的とした。
ヒトのproang-12の単離・同定に関しては特異的なラジオイムノアッセイ(RIA)を確立し、胎盤・尿より精製を終了し、質量分析装置にてアミノ酸配列を決定中である。その他のproang-12関連ペプチドにおいてもAng IIのN末に特異的なRIAを用いて探索中である。
次に病態生理学的意義を検討するため、高血圧自然発症ラット(SHR)、脳卒中ラット(SHRSP)等のモデル動物を用いて組織中および血中のアンジオテンシン関連ペプチド濃度を比較した。その結果、SHRはコントロール群と比較してproang-12が小腸・胃・脳において有意に低く、SHRSPにおいても小腸・胃・副腎・脾臓でproang-12濃度が低い傾向にあった。
現在、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬とアンジオテンシンIIタイプIレセプターブロッカーを経口投与し、アンジオテンシン関連ペプチドの組織中・血中濃度を測定中である。さらにヒト肺動脈上皮細胞を利用し、レニンまたはACE阻害薬、アンジオテンシノーゲンやproang-12を添加し、proang-12の生成変換機構についての検討中である。
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