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タウタンパク質は、アルツハイマー病をはじめとする様々な神経変性疾患で線維状に多量体化する事が報告されているタンパク質である。そしてヒト脳を用いた神経病理学的研究からは、タウ線維の形成と神経変性の程度とがよく相関する事が知られていた。この事から、タウ線維が神経毒性をもつと考えられていたが、近年のモデル動物を用いた実験から、タウ線維それ自身ではなく、その前駆体において神経毒性を発揮する可能性が示唆された。
我々は試験管内でタウ線維を重合させ、その過程を原子間力顕微鏡を用いて詳細に検討する事より、世界に先駆けて、タウ線維前駆体を同定した。さらに、ヒト脳においては、タウ線維前駆体がアルツハイマー病発症前から蓄積している事が判明した。
しかし、その同定法は大量の試料を必要とした為に、前駆体の機能的な意義を遺伝子改変マウス等で検討する為には、より簡便な検出法もが必要であった。そこで、ショ糖密度勾配遠心、原子間力顕微鏡観察、構造特異的抗体等を用いる事により、簡便な検出法を開発した。
また、近年行われていたタウ線維形成阻害薬の検索においては、前駆体の形成まで阻害するかどうかは判断基準に含まれていなかった。我々は独自に開発した検出法を用いて、タウ線維形成は阻害するが、前駆体の形成は妨げない化合物、タウ線維、前駆体、共に阻害する化合物を区別する事に成功した。さらに、理研、長田抗生物質研究室によって開発された、化合物のマイクロアレイを活用する事により、従来報告されていなかった天然物由来の化合物にも、阻害活性を見いだしたので、今後はこれらの化合物がいかにして阻害活性を発揮するかを調べると共に、改良を加える予定である。
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