酸素や食物が内包する毒性に対する細胞の適応・応答の分子機構の解明

2009 年度 自己評価報告書

• 研究課題/領域番号: 19GS0312
• 研究種目: 学術創成研究費
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山本 雅之 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50166823)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2011
• キーワード: 環境応答 / Nrf2 / Keap1 / 酸化ストレス / 低酸素 / エリスロポエチン

研究概要

生体は,食物および酸素の内包する毒性やそれらの過不足に由来するストレスに対して,適切に応答して恒常性を維持している。これまでの解析によって、このようなストレスに対する防御系は、遺伝子の発現レベルで制御されていることが明らかとなっている。本研究は,環境ストレスに応答して転写制御が行われる際のセンサー機能の分子機構を明らかにすることを目的として、以下の2つのテーマで研究を実施している。
(1)Nrf2-Keap1システムによるストレス感知機構および同システムと発癌との関連性の解析:Keap1は、酸化ストレス・親電子性毒物に対するセンサー分子として機能し、転写因子Nrf2の活性化を制御している。Nrf2とKeap1のセンサーとしての分子機能を構造学的手法で明らかにする。また、これら分子のマウス個体での評価系を確立し、Keap1のセンサーとして重要なシステイン残基の個体においての重要性、Nrf2の機能ドメインの解析を実施する。また、Keap1-Nrf2システムの疾患との関連を明らかにする。
(2)エリスロポエチン(Epo)遺伝子制御機構と低酸素感知機構の解析:低酸素に応答して遺伝子発現が誘導されるEpo遺伝子の制御機構を、大腸菌人工染色体を用いたトランスジェニックマウスの手法を用いて解明する。特に、腎臓でのEpo遺伝子の発現に注目し、その細胞特異的転写制御機構、産生細胞の同定、及びその株化を試みることで、新規の低酸素応答機構を解明する。

研究成果

• [雑誌論文] Keap1 homodimer is a forked-stem structure with two large spheres enclosing the intervening, double glycine repeat, and C-terminal domains (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogura T, Tong KI, Mio K, Maruyama Y, Kurokawa H, Sato C, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 285 ページ: 5417-5427
  • 査読あり
• [雑誌論文] The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through inactivation of Keap1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M., Kurokawa, H., Waguri, S., Taguchi, K., Kobayashi, A., Ichimura, Y., Sou, Y. S., Ueno, I., Sakamoto, A., Tong, K. I., Kim, M., Nishito, Y., Iemura, S., Natsume, T., Ueno, T., Kominami, E., Motohashi, H., Tanaka, K., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol 12 ページ: 213-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological significance of reactive cysteine residues of Keap1 in determining Nrf2 activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Suzuki T, Kobayashi A, Wakabayashi J, Maher J, Motohashi H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 28 ページ: 2758-2770
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA box is essential for tissue-specific erythropoietin gene expression (2008)
  • 著者名/発表者名: Obara N, Suzuki N, Kim K, Nagasawa T, Imagawa S, Yamamoto M. Repression via the
  • 雑誌名: Blood 111 ページ: 5223-5362
  • 査読あり
• [雑誌論文] NRF1 and NRF2 play distinct roles in activation of antioxidant response element-dependent genes (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuji M, Katsuoka F, Kobayashi A, Aburatani H, Hayes JD, Yamamoto M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 33554-33562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different electrostatic potentials define ETGE and DLG motifs as hinge and latch in oxidative stress response (2007)
  • 著者名/発表者名: Tong KI, Padmanabhan B, Kobayashi A, Shang C, Hirotsu Y, Yokoyama S, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 27 ページ: 7511-7521
  • 査読あり