酸素や食物が内包する毒性に対する細胞の適応・応答の分子機構の解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19GS0312
• 研究種目: 学術創成研究費
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山本 雅之 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50166823)
• 研究分担者: 勝岡 史城 東北大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30447255)
• 連携研究者: 峯岸 直子 東北大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (40271895) ; 本橋 ほづみ 東北大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (00282351) ; 黒河 博文 東北大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (80359546) ; 鈴木 教郎 東北大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (20447254) ; 森口 尚 東北大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (10447253) ; 鈴木 隆史 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (70508308) ; 田口 恵子 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (20466527)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2011
• キーワード: 環境応答 / Nrf2 / Keap1 / 酸化ストレス / 低酸素 / エリスロポエチン

研究概要

生体は、環境ストレスに適切に応答して恒常性を維持している。本研究は、酸化ストレス・異物に対するセンサーであるKeap1-Nrf2システムを検証し、ストレス感知の新たな分子機構、疾患との関連を明らかにした。また、低酸素ストレスについては、エリスロポエチン遺伝子の発現制御を通じて、組織ごとに異なる多様な低酸素応答に対する遺伝子発現制御機構について新たな知見を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Nrf2 redirects glucose and glutamine into anabolic pathways in metabolic reprogramming (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitsuishi Y, Taguchi K, Kawatani Y, Shibata T, Nukiwa T, Aburatani H, Yamamoto M and Motohashi H
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and Characterization of renal erythropoietin-producing cells from genetically produced anemia mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Pan X, Suzuki N, Hirano I, Yamazaki S, Minegishi N, and Yamamoto M
  • 雑誌名: PLos One 巻: 6 ページ: E25839
  • 査読あり
• [雑誌論文] Select heterozygous Keap1 mutations have a dominant-negative effect on wild-type Keap1 in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Maher JM, and Yamamoto M
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 ページ: 1700-1709
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 degron-fused reporter system : a new tool for specific evaluation of Nrf2 inducers (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Y, Katsuoka F, Itoh K, and Yamamoto M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 16 ページ: 406-415
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific contribution of the Erythropoietin gene 3' enhancer to hepatic erythropoiesis after late embryonic stage (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Obara N, Pan X, Watanabe M, Jishage K, Minegishi N, and Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 31 ページ: 3896-3905
  • 査読あり
• [雑誌論文] The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through inactivation of Keap1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M, Kurokawa H, Waguri S, Taguchi K, Kobayashi A, Ichimura Y, Sou YS, Ueno I, Sakamoto A, Tong KI, Kim M, Nishito Y, Iemura S, Natsume T, Ueno T, Kominami E, Motohashi H, Tanaka K, and Yamamoto M
  • 雑誌名: Nature Cell Biol 巻: 12 ページ: 213-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keap1 homodimer is a forked-stem structure with two large spheres enclosing the intervening, double glycine repeat, and C-terminal domains (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogura T, Tong KI, Mio K, Maruyama Y, Kurokawa H, Sato C, and Yamamoto M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 285 ページ: 5417-5427
  • 査読あり
• [雑誌論文] NRF1 and NRF2 play distinct roles in activation of antioxidant response element-dependent genes (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuji M, Katsuoka F, Kobayashi A, Aburatani H, Hayes JD, and Yamamoto M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 283 ページ: 33554-33562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repression via the GATA box is essential for tissue-specific erythropoietin gene expression (2008)
  • 著者名/発表者名: Obara N, Suzuki N, Kim K, Nagasawa T, Imagawa S, and Yamamoto M
  • 雑誌名: Blood 巻: 111 ページ: 5223-5362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological significance of reactive cysteine residues of Keap1 in determining Nrf2 activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Suzuki T, Kobayashi A, Wakabayashi J, Maher J, Motohashi H, and Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 28 ページ: 2758-2770
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different electrostatic potentials define ETGE and DLG motifs as hinge and latch in oxidative stress response (2007)
  • 著者名/発表者名: Tong KI, Padmanabhan B, Kobayashi A, Shang C, Hirotsu Y, Yokoyama S, and Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 27 ページ: 7511-7521
  • 査読あり
• [学会発表] Hypoxia-inducible and tissue-specific erythropoietin gene regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M.
  • 学会等名: Keystone Symposium : Advances in Hypoxic Signaling
  • 発表場所: バンフ(カナダ)
  • 年月日: 2012-02-02
• [学会発表] EPO研究のフロンティアと新しいEPOの可能性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 第19回腎とエリスロポエチン研究会
  • 発表場所: 品川
  • 年月日: 2010-11-21
• [学会発表] Molecular basis of CNC and small Maf dimer function in neural tissues (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuoka F.
  • 学会等名: Jornada Cientifica-Regulatory mechanisms in inflammatory processes
  • 発表場所: バレンシア(スペイン)
  • 年月日: 2010-10-15
• [学会発表] Keap1 recruits Nrf2 to Cul3-based E3 ligase by two-site substrate recognition : a hinge and latch mechanism for oxidative/electrophilic stress response (2008)
  • 著者名/発表者名: Tong T, 他
  • 学会等名: Oxygen Club of California 2008 World Congress
  • 発表場所: サンタバーバラ(米国)
  • 年月日: 2008-03-12
• [学会発表] Two-site substrate recognition model for the Keap1-Nrf2 system : a hinge and latch mechanism (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M.
  • 学会等名: Adjunct Professor Lecture at Johns Hopkins University Blumberg School of Public Health
  • 発表場所: ボルチモア(米国)
  • 年月日: 2007-10-31
• [備考] 2回の国際学術集会を主催回の国際学術集会を主催回国際学術集会を主催(2009年2月, 2010年11月)
• [産業財産権] Nrf1調節剤のスクリーニング方法 (2012)
  • 発明者名: 山本雅之、古澤祐樹
  • 権利者名: 山本雅之、古澤祐樹
  • 産業財産権番号: 特許、特願2012-11833
  • 出願年月日: 2012-01-24
• [産業財産権] うつ病の予防または治療剤 (2011)
  • 発明者名: 山本雅之、村松裕行
  • 権利者名: 山本雅之、村松裕行
  • 産業財産権番号: 特許、特願2011-283379
  • 出願年月日: 2011-12-09
• [産業財産権] Epo欠損GFPtg貧血マウス (2011)
  • 発明者名: 山本雅之、峯岸直子、山寄瞬
  • 権利者名: 山本雅之、峯岸直子、山寄瞬
  • 産業財産権番号: 特許、特願2011-83664
  • 出願年月日: 2011-04-05