加齢に伴う卵子の質低下に対する新規予防法の探索

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H00319
• 研究代表者: 大井 なぎさ 東京大学, 医学部附属病院, 医療技術職員/生殖補助医療胚培養士
• 研究期間 (年度): 2019
• キーワード: 終末糖化産物 / 小胞体ストレス / 卵子発生能

研究実績の概要

近年の挙児希望年齢の高年齢化により、不妊女性の加齢に伴う卵巣機能低下が問題となっている。加齢変化の一つとしてAdvanced Glycation End Products(AGEs : 終末糖化産物)の生体内への蓄積が挙げられる。生体内のAGEs蓄積量は生活習慣の改善により改善可能な外因性AGEs量により規定されるため、卵巣に蓄積したAGEsの卵子の質への影響とその機序を明らかにすることは、女性のプレコンセプションケアを考えるうえで重要である。
本研究において、体外受精治療時における採卵時に卵胞液(FF)、卵丘細胞(CCs)を個々の卵胞別に回収し、卵胞をその内包していた卵子から発生した胚の形態により2群に分けて解析した(形態不良胚 : group I, 良好胚 : group II)。遊離AGEsの指標であるAGE/sRAGE(soluble receptor for AGE)比はgroupIのFF中で有意に高かった。また同一患者の卵胞同士で比較した場合、group IのFFにおいてAGE/sRAGE比、炎症性サイトカインであるinterleukin(IL)-6, IL-8濃度がいずれも有意に高く、group IのCCにおいて、小胞体ストレス応答因子activating transcription factor(ATF)4, IL-6, IL-8mRNA発現量がいずれも有意に高かった。採卵時に得られた顆粒膜細胞(GCs)をAGEsにより刺激するとIL-6, IL-8の培養上清中への分泌が増加し、この効果はATF4をノックダウンした細胞において減弱した。
卵胞におけるAGEsの蓄積により、卵胞局所環境においてER stressの活性化を介して炎症性サイトカインの産生が増加し、卵子の発生能低下と関連することが示された。ER stress、AGE-RAGE経路は卵子の発生能向上のための治療ターゲットとなる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Androgens increase accumulation of advanced glycation end products in granulosa cells by activating ER stress in PCOS (2020)
  • 著者名/発表者名: Jerilee MK Azhary, Miyuki Harada, Chisato Kunitomi, Akari Kusamoto, Nozomi Takahashi, Emi Nose, Nagisa Oi, Osamu Wada-Hiraike, Yoko Urata, Tetsuya Hirata, Yasushi Hirota, Kaori Koga, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 161 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1210/endocr/bqaa015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preclinical validation of the new vitrification device possessing a feature of absorbing excess vitrification solution for the cryopreservation of human embryos. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Takahashi, Myuki Harada, Nagisa Oi, Gentaro Izumi, Kenji Momozawa, Atsushi Matsuzawa, Yukio Tookunaga, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 46 ページ: 302-309
  • DOI: 10.1111/jog.14176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of endoplasmic reticulum stress mediates oxidative stress-induced apoptosis of granulosa cells in ovaries affected by endometrioma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chisato Kunitomi, Miyuki Harada, Nozomi Takahashi, Jerilie MK Azhary, Akari Kusamoto, Emi Nose, Nagisa Oi, Arisa Takeuchi, Osamu Wada-Hiraike, Tetsuya Hirata, Yasushi, Hirota, Kaori Koga, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga
  • 雑誌名: Mol Hum Reprod 巻: 26 ページ: 40-52
  • DOI: 10.1093/molehr/gaz066
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new vitrification device that absorbs excess vitrification solution adaptable to a closed system for the cryopreservation of mouse embryos (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenji Momozawa, Atsushi Matsuzawa, Yukio Tokunaga, Nagisha Ohi, Miyuki Harada
  • 雑誌名: Cryobiology 巻: 88 ページ: 9-14
  • DOI: 10.1016/j.cryobiol.2019.04.008
  • 査読あり
• [学会発表] 当院における妊孕性温存療法の現状 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森嶋かほる、原田美由紀、大井なぎさ、矢神智美、眞田裕子、松尾光徳、真壁友子、矢野倫子、宮下真理子、原口広史、金谷真由子、秋山育美、能瀬さやか、廣田泰、甲賀かをり、平池修、大須賀穣、藤井知行
  • 学会等名: 第62回日本生殖医学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸国際会議場/神戸国際展志場(兵庫・神戸)
• [学会発表] 東京大学医学部附属病院における妊孕温存外来開設と医療チーム連携-妊孕温存を希望する乳がん患者の患者支援を始めて- (2019)
  • 著者名/発表者名: 矢神智美, 原田美由紀, 大井なぎさ, 原口広史, 眞田裕子, 松尾光徳, 真壁友子, 矢野倫子, 宮下真理子, 秋山育美, 金谷真由子, 森嶋かほる
  • 学会等名: 第62回日本生殖医学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸国際会議場/神戸国際展示場(兵庫・神戸)
• [学会発表] 新規ガラス化保存デバイス(ディアムール)のヒト胚凍結融解における有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大井なぎさ, 原田美由紀, 高橋望, 福田典子, 小野寺優美, 徳永幸雄, 松澤篤史, 桃沢健二, 大須賀穣, 藤井知行
  • 学会等名: 第37回受精着床学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京・新宿)