| 研究課題/領域番号 |
19H00918
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
西村 紳一郎 北海道大学, 先端生命科学研究院, 教授 (00183898)
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| 研究分担者 |
田中 良和 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (20374225)
比能 洋 北海道大学, 先端生命科学研究院, 教授 (70333333)
尾瀬 農之 北海道大学, 先端生命科学研究院, 教授 (80380525)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | Dynamic epitope theory / Glycopeptidic epitope / Epitope defined antibody / Anti-MUC1 mAb / がん治療用抗体 / X線結晶構造解析 / 機能改変抗体 / 二重特異性抗体 |
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| 研究実績の概要 |
本研究課題は、申請者らの独創的な「動的エピトープを標的とする新薬開発」という発想と、既にその基盤が完成しており効率的でシームレスな抗体開発までを可能とする「糖鎖工学プラットフォームを活用する戦略」によって創出されたED抗体（epitope-defined antibody）を用いて、主としてがん領域におけるアンメットメディカルニーズに応え得る新たながん治療薬の開発を目的としている。
この研究課題においては多くのがん細胞表面に高発現してがんの増殖や転移の促進などに深く関与することが広く知られるムチンMUC1の細胞外タンデムリピートドメインに生成する多様な動的エピトープ（dynamic epitope）を特異的な標的とするED抗体である抗MUC1モノクローナル抗体の構造改変と低分子化によって高機能化することで新たな創薬モダリティーを創出することを具体的な目標として進めている。
2021年度（３年目）はMUC1-STを動的エピトープとするSN131のFab-MUC1-ST共結晶の構造解析に成功した。また、物理化学的・生化学的キャラクタリゼーションに加えて、すい臓がん細胞表面のMUC1との結合やSiglecなどとの相互作用などを多角的に解析した（論文投稿準備中）。SN131の改変型抗体であるSN132（動的エピトープとの結合領域を含むanti-parallel coiled-coil構造のFv-claspとリン脂質DPC膜結合性membrane-associated peptide領域を融合した分子量40K程度の全く新しいタイプの機能性抗体フラグメント）の作成法を確立した（特許出願準備中）。
また、SN131およびSN121のFv領域を、2種類のリンパ球を認識する抗体（OKT3およびL2K）のFv領域と融合させて新たに８種の二重特異性抗体の作成を進めており高活性を示す高性能な二重特異性抗体取得に向けて研究が進展している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
研究を開始して３年間ですでに目標としていた動的エピトープ（dynamic epitope）を標的とするED抗体（抗MUC1モノクローナル抗体）の種々の構造改変技術による高機能化に成功しており、一部については特許出願準備中である。また、SN-131の作製、特性、動的エピトープとの共結晶構造およびその生物活性を含む多彩な機能に関する基礎的研究の成果については論文を作成中である。研究分担者のチームによる研究テーマも予定通りに進行中で、最終的に大きな成果が得られることが予想されている。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究の最終目標である「動的エピトープを標的とする新薬開発」に向けて獲得した種々のED抗体（epitope-defined antibody）およびそれらから改変誘導された新規な抗体医薬モダリティーを用いて具体的な標的に対する抗がん作用などを解析して社会実装を目指す新たな段階に移行させる。
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