自己集合性生理活性小分子の開拓

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H00922
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 上杉 志成 京都大学, 化学研究所, 教授 (10402926)
• 研究分担者: 山崎 晶 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (40312946) ; Packwood Daniel 京都大学, 高等研究院, 講師 (40640884) ; 倉田 博基 京都大学, 化学研究所, 教授 (50186491) ; 柴 祐司 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (70613503)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 自己集合 / 生理活性小分子

研究実績の概要

目的1は2020年度までにほぼ完結している。
目的2では2020年度までに自然免疫を活性化する自己集合化合物を発見し、コリカマイドと名付けた（Angew. Chem. Int. Ed., 2021）。2021年度は、コリカマイドの誘導体展開を行い、強力な化合物コリカマイドβを得て、癌ワクチンアジュバントとしての活性を試験した。
目的3では2020年度までに、特定のタンパク質に結合する自己集合化合物を探索し、チューブリンと選択的に結合する化合物フエゾールを発見した。2021年度は、フエゾールが細胞内で液液相分離体を形成することによってチューブリンに選択的に結合し、細胞周期を止めることを証明した（Chem. Sci., 2022, in press）。
目的4では2020年度までに、グルコースが塩析のように特定の化合物やタンパク質を凝集させることを発見し、グルコース析と名付けた。プロテオーム実験により、グルコース析を起こすタンパク質4種発見した。2021年度は、そのうちの一つカルモジュリンについて研究し、そのグルコース依存的な凝縮体が肝細胞のグリコーゲン分解を制御していることを突き止めた。この結果は、グルコースがこれまであまり認識されていなかったタンパク質相分離の引き金であり、細胞のホメオスタシスに重大な影響を与えることを示唆する（ACS Chem. Biol., 2022）。
目的5では2021年度は、蛍光プローブによる８０００化合物のデータから機械学習に必要な特徴量の計算を行った。208個の特徴量とそれぞれの蛍光プローブ強度間の相関係数を計算したところ、それぞれのプローブは異なるタイプの自己集合性小分子を検出していた。プローブへの選択性を学習データとして取り込むことにより、自己集合化合物の効率的な探索が可能になると考えられる。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Fudan University/Tsinghua University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Fudan University/Tsinghua University
• [雑誌論文] Glucose as a Protein-Condensing Cellular Solute (2022)
  • 著者名/発表者名: Noda, N., Jung, Y., Ado, G., Mizuhata, Y., Higuchi, M., Ogawa, T., Ishidate, F., Sato, S., Kurata, H., Tokitoh, N., Uesugi, M.
  • 雑誌名: ACS Chem. Biol. 巻: 17 ページ: 567～575
  • DOI: 10.1021/acschembio.1c00849
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Discovery of Non-Cysteine-Targeting Covalent Inhibitors by Activity-Based Proteomic Screening with a Cysteine-Reactive Probe (2022)
  • 著者名/発表者名: Jung, Y., Noda, N., Takaya, J., Abo, M., Toh, K., Tajiri, K., Cui, C., Zhou, L., Sato, S., Uesugi, M.
  • 雑誌名: ACS Chem. Biol. 巻: 17 ページ: 340～347
  • DOI: 10.1021/acschembio.1c00824
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Controlled lipid β-oxidation and carnitine biosynthesis by a vitamin D metabolite (2022)
  • 著者名/発表者名: Mendoza, A., Takemoto, Y., Cruzado, KT., Masoud, SS., Nagata, A., Tantipanjaporn, A., Okuda, S., Kawagoe, F., Sakamoto, R., Odagi, M., Mototani, S., Togashi, M., Kawatani, M., Aono, H., Osada, H., Nakagawa, H., Higashi, T., Kittaka, A., Nagasawa, K., Uesugi, M.
  • 雑誌名: Cell Chem Biol. 巻: 29 ページ: 660～669.e12
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.08.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Chemical Genetics Reveals a Role of Squalene Synthase in TGFβ Signaling and Cardiomyogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takemoto, Y., Kadota, S., Minami, I., Otsuka, S., Okuda, S., Abo, M., Punzalan, L.L., Shen, Y., Shiba, Y. and Uesugi, M.
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 60 ページ: 21824～21831
  • DOI: 10.1002/anie.202100523
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Discovery of a Vitamin D Receptor-Silent Vitamin D Derivative That Impairs Sterol Regulatory Element-Binding Protein In Vivo (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawagoe, F., Mendoza, A., Hayata, Y., Asano, L., Kotake, K., Mototani, S., Kawamura, S., Kurosaki, S., Akagi, Y., Takemoto, Y., Nagasawa, K., Nakagawa, H., Uesugi, M., Kittaka, A.
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: 64 ページ: 5689～5709
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c02179
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Light‐Controlled Tyrosine Nitration of Proteins (2021)
  • 著者名/発表者名: Long, T., Liu, L., Tao, Y., Zhang, W., Quan, J., Zheng, J., Hegemann, JD., Uesugi, M., Yao, W., Tian, H., Wang, H.
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 60 ページ: 13414～13422
  • DOI: 10.1002/anie.202102287
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Differential diagnosis of vitamin D‐related hypercalcemia using serum vitamin D metabolite profiling (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaufmann, M., Schlingmann, K-P., Berezin, L., Molin, A., Sheftel, J., Vig, M., Gallagher, JC., Nagata, A., Masoud, SS., Sakamoto, R., Nagasawa, K., Uesugi, M., Kottler, ML., Konrad, M., Jones, G.
  • 雑誌名: JBMR 巻: 36 ページ: 1340-1350
  • DOI: 10.1002/jbmr.4306
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of conserved SARS-CoV-2 spike epitopes that expand public cTfh clonotypes in mild COVID-19 patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Lu X, Hosono Y, Nagae M, Ishizuka S, Ishikawa E, Motooka D, Ozaki Y, Sax N, Maeda Y, Kato Y, Morita T, Shinnakasu R, Inoue T, Onodera T, Matsumura T, Shinkai M, Sato T, Nakamura S, Mori S, Kanda T, Nakayama EE, Shioda T, Kurosaki T, Takeda K, Kumanogoh A, Arase H, Nakagami H, Yamashita K, Takahashi Y, Yamasaki S.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 218 ページ: e20211327
  • DOI: 10.1084/jem.20211327
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TREM2 is a receptor for non-glycosylated mycolic acids of mycobacteria that limits anti-mycobacterial macrophage activation (2021)
  • 著者名/発表者名: Iizasa E, Chuma Y, Uematsu T, Kubota M, Kawaguchi H, Umemura M, Toyonaga K, Kiyohara H, Yano I, Colonna M, Sugita M, Matsuzaki G, Yamasaki S, Yoshida H, Hara H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 12 ページ: 2299
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22620-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trehalose diamide glycolipids augment antigen-specific antibody responses in a Mincle-dependent manner (2021)
  • 著者名/発表者名: Lynch AT, Motozono C, Foster AJ, Kodar K, Dangerfield EM, Yamasaki S, Wedlock DN, Timmer MSM, Stocker BL.
  • 雑誌名: Bioorg Chem. 巻: 110 ページ: 104747～104747
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2021.104747
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cholesteryl glucosides signal through the carbohydrate recognition domain of the macrophage inducible C-type lectin (mincle) (2021)
  • 著者名/発表者名: Timmer MSM, Teunissen TJ, Kodar K, Foster AJ, Yamasaki S, Stocker BL.
  • 雑誌名: Org Biomol Chem. 巻: 19 ページ: 2198～2202
  • DOI: 10.1039/d0ob02342f
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Data-driven approaches for surface materials and beyond (2022)
  • 著者名/発表者名: Daniel Packwood
  • 学会等名: IMI Workshop for the Join Research Projects in Kyushu University: Perspectives on Artificial Intelligence and Machine Learning in Materials Science
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 栄養素結合体の化学コミュニケーション (2021)
  • 著者名/発表者名: 上杉 志成
  • 学会等名: 新学術領域研究（研究領域提案型）「化学コミュニケーションのフロンティア」第8回公開シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 自己集合性ワクチンアジュバントの発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上杉 志成
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会 創薬を志向したケミカルバイオロジー
  • 招待講演
• [学会発表] Self-Assembling Bioactive Small Molecules (2021)
  • 著者名/発表者名: Motonari Uesugi
  • 学会等名: Pacifichem2021: New Frontier of Chemical Probes Exploring Biology and Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of Protein Targets of Lactone-Vitamin D3 (2021)
  • 著者名/発表者名: Motonari Uesugi
  • 学会等名: Pacifichem2021: Drug-Discovery Based on Natural Products Chemistry; Isolation, Synthesis, and Biosynthesis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Kinetics of FcRγ signaling determines distinct cellular responses by altering chromatin status (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyuki Watanabe, Sho Yamasaki
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Virtual meeting on Immunoreceptor Signalling: from Bench to Bed
  • 国際学会
• [学会発表] 感染に対する免疫応答と疾患 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 【慶應医学部】第7回新次元開拓セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Learning from mycobacteria to tackle pandemic (2021)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 第16回国際エンドトキシン・自然免疫学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] スフィンゴ脂質蓄積による疾患と発症機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 第94回日本生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] 結核菌糖脂質アナログを活用する選択的T細胞活性化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 次世代アジュバント研究会
  • 招待講演
• [図書] Cell-Inspired Materials and Engineering: Machine Learning and Monte Carlo Methods for Surface-Assisted Molecular Self-Assembly (2021)
  • 著者名/発表者名: Daniel Packwood
  • 総ページ数: 19/257
  • 出版者: Springer
• [備考] 京都大学化学研究所上杉研究室
  • URL: https://www.scl.kyoto-u.ac.jp/~uesugi/ja/index.php
• [備考] 大阪大学微生物研究所山崎研究室
  • URL: http://molimm.biken.osaka-u.ac.jp
• [備考] 京都大学高等研究院物質-細胞統合システム拠点Packwood研究室
  • URL: http://www.packwood.icems.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 京都大学化学研究所倉田研究室
  • URL: https://eels.kuicr.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 信州大学バイオメディカル研究所・医学部再生医科学教室
  • URL: https://yshiba425.wixsite.com/regeneration