| 研究実績の概要 |
令和２年度に行ったスクリーニングの結果、複数のvps遺伝子がSTINGの分解に関与することが示唆された。令和３年度は、その中でも表現型が強く出たvps遺伝子（vps23, vps28, vps32, vps37a, vps4a/b）に焦点をあて解析をすすめ、膜の変形を制御するESCRT複合体がSTINGのリソソーム分解を制御することを明らかにした。また、STINGの生化学的解析をすすめ、STINGがゴルジ体を経由してリサイクリングエンドソームに到達した時間帯で高度にユビキチン化されること、特にSTING K288に結合するユビキチン鎖がリソソーム分解に重要であることを見出した。さらに、リサイクリングエンドソームに局在化したSTINGにVps23 (Tsg101)がリクルートされてくること、このVps23のエンドソーム局在には、STING K288のユビキチン鎖とVps23のN末端のユビキチン結合領域が必要であることも明らかにした。以上、STINGのリソソームによるミクロオートファジー分解には、オルガネラ選択的に起こるSTINGのユビキチン化、およびESCRT複合体によるユビキチン化STINGの認識が必要であることを示すことができた。また、光ー電子相関顕微鏡法（CLEM）を用いることで、STINGがリサイクリングエンドソームで被覆小胞化すること、この被覆小胞をリソソームが直接飲み込むようにしてリソソーム内腔に取り込んでいることも明らかにした。STINGが乗っている膜のサイズを小胞化のプロセスにより小さくすることで、リソソームによるミクロオートファジー分解反応を促進していることが考えられる。
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