自然免疫センサーの動作機構と新規制御機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H00976
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 清水 敏之 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (30273858)
• 研究分担者: 柴田 琢磨 東京大学, 医科学研究所, 助教 (30554505)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 自然免疫 / TLR / X線結晶解析

研究実績の概要

自然免疫は病原体の感染をいち早く察知し炎症反応を引き起こす一方、後に続く獲得免疫を誘導するという極めて重要な役割を果たす。自然免疫における病原体センサーの一つにToll様受容体がある。TLRファミリーを構成する分子のうち，TLR7とTLR8 (TLR7/8) は相同性が高く，いずれもssRNAを認識し，機能的に類似している．TLR7/8は様々なウィルス感染や細菌感染に関わっており，活性化すると炎症性サイトカインやインターフェロンの産生を促して抗ウィルス反応や炎症応答を引き起こす。さらにTLR7/8は低分子干渉RNAや死細胞由来のRNAを認識することも示されており，自己免疫疾患との関連が指摘されている。TLR7およびTLR8はウイルスや死細胞に由来するRNAを認識して自然免疫反応をひき起こす。このためTLR7/8を活性化する化合物（アゴニスト）と同様に阻害する化合物の開発も望まれている．
すでに我々は，TLR8阻害剤とTLR8との複合体構造解析を通して阻害機構を明らかにしてきた。その結果阻害剤は不活性化型２量体を安定化し，アゴニストの結合および活性化型２量体への構造変化を阻害することが明らかにするとともにまた阻害剤とTLR8の相互作用を原子レベルで解明し，詳細な認識機構を明らかにした．今回我々はすでに報告した化合物とは異なった骨格をもつ化合物がTLR7/8に対し阻害活性を示し、競合実験によりアゴニストの結合を阻害することを示した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

アンタゴニストによるTLR8の阻害機構を物理化学的に明らかにし論文化することができた。また並行してTLR7との阻害剤との複合体解析にも成功し現在論文投稿中である。

今後の研究の推進方策

TLRの全長構造の解析に向けて電子顕微鏡による単粒子解析を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Discovery of Novel Small Molecule Dual Inhibitors Targeting Toll-like Receptor 7 and 8 (2019)
  • 著者名/発表者名: Padilla-Salinas, R., Anderson, R., Sakaniwa, K., Zhang, S., Nordeen, P., Lu, C., Shimizu, T., Yin, H.
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 巻: 62 ページ: 10221, 20244
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01201
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Structural Insights into the Regulation Mechanism of Small GTPases by GEFs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toma-Fukai S, Shimizu T
  • 雑誌名: Molecules 巻: 24 ページ: 3308, 3308
  • DOI: 10.3390/molecules24183308
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytidine deaminase enables Toll-like receptor 8 activation by cytidine or its analogs (2019)
  • 著者名/発表者名: Furusho K, Shibata T, Sato R, Fukui R, Motoi Y, Zhang Y, Saitoh SI, Ichinohe T, Moriyama M, Nakamura S, Miyake K.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 31 ページ: 167,173
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy075
  • 査読あり
• [学会発表] SLC29A3異常症における発症メカニズムの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柴田 琢磨
  • 学会等名: 第43回 日本小児皮膚科学会学術大会
  • 招待講演