自然免疫センサーの動作機構と新規制御機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H00976
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 清水 敏之 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (30273858)
• 研究分担者: 柴田 琢磨 東京大学, 医科学研究所, 助教 (30554505)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 自然免疫 / TLR / X線結晶解析

研究実績の概要

自然免疫は病原体の感染をいち早く察知し炎症反応を引き起こす一方、後に続く獲得免疫を誘導するという極めて重要な役割を果たす。自然免疫における病原体センサーの一つにToll様受容体がある。TLRファミリーを構成する分子のうち，TLR7とTLR8 (TLR7/8) は相同性が高く，いずれもssRNAを認識し，機能的に類似している．TLR7/8は様々なウィルス感染や細菌感染に関わっており，活性化すると炎症性サイトカインやインターフェロンの産生を促して抗ウィルス反応や炎症応答を引き起こす。さらにTLR7/8は低分子干渉RNAや死細胞由来のRNAを認識することも示されており，自己免疫疾患との関連が指摘されている。TLR7およびTLR8はウイルスや死細胞に由来するRNAを認識して自然免疫反応をひき起こす。このためTLR7/8を活性化する化合物（アゴニスト）と同様に阻害する化合物の開発も望ま
れている．
すでに我々は，TLR7阻害剤とTLR7との複合体構造解析を通して阻害機構を明らかにしてきた。弱い阻害活性を示す化合物は活性型と不活性型の平衡状態にあり、結果として不活性を示すことがわかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

TLR7阻害剤とTLR7との複合体構造解析を通して阻害機構を明らかにしてきた。弱い阻害活性を示す化合物は活性型と不活性型の平衡状態にあり、結果として不活性を示すことがわかった。

今後の研究の推進方策

TLRの全長構造の解析に向けて電子顕微鏡による単粒子解析を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Structural analysis reveals TLR7 dynamics underlying antagonism (2020)
  • 著者名/発表者名: Tojo S, Zhang Z, Matsui H, Tahara M, Ikeguchi M, Kochi M, Kamada M, Shigematsu H, Tsutsumi A, Adachi N, Shibata T, Yamamoto M, Kikkawa M, Senda T, Isobe Y, Ohto U and Shimizu T
  • 雑誌名: Nature commun. 巻: 11 ページ: 5204, 5204
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19025-z
  • 査読あり / オープンアクセス