| 研究実績の概要 |
DNAの交換反応である相同組換えは体細胞分裂期ではDNAの傷、DNA2本鎖切断の修復やDNA複製フォークの停止回復を介してゲノムの安定化に、減数分裂期では相同染色体の分配やゲノムの多様性の産生に必須の役割を果たしている。本研究は、相同組換え反応の中で、最も重要な反応である、RAD51, DMC1によるDNA鎖相同検索、中でも体細胞分裂期では姉妹染色体を、減数分裂期では相同染色体を組換えパートナーとして選抜する仕組みを知るために、RAD51, DMC1に相互作用し、その機能を制御する因子を理解することで、相同検索反応の機能分化の分子メカニズムと制御の解明を目指している。特にヒトRAD51, DMC1メデュエーターとアンチリコンビナーゼに焦点を当て、生化学的、構造生物学的方法によるメカニズム解析と、ヒト細胞とマウス個体レベルの解析を組み合わせることで、細胞内でのRAD51, DMC1フィラメントの動的な連携と染色体による制御を介したゲノムの安定化の仕組みと、その破綻によるゲノム不安定化の分子病態も解明も目的としている。RAD51を制御する新規因子FIGNL1を同定し、組換えにおける役割を解析してきた。特に、FIGNL1のマウス個体や細胞における機能解析を実施した結果、Fignl1 欠損はマウスでは胚性致死を示すことが分かり、精巣特異的なFignl1 コンディショナルノックアウト（CKO）を作成したところ、オスでは不稔になることもわかった。また、減数分裂期組換えにおいてはRAD51に加えて、DMC1フィラメントの動態を制御することが分かった。今後、Fignl1 cKOマウスの詳細な減数分裂欠損の解析を、精巣のみならず、卵巣で実施することで、哺乳類減数分裂期組換えにおけるRAD51・DMC1による相同検索のパートナー選択の分子メカニズムを明らかにできると期待している。
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