硫酸基転移酵素SULT2B1bの発現制御機構と生体機能の統合的理解

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H00983
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 福井 宣規 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (60243961)
• 研究分担者: 宇留野 武人 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80532093)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 遺伝子発現 / 生理活性脂質 / 生体機能

研究実績の概要

SULT2B1bによって生成されるコレステロール硫酸（CS）が、免疫細胞の遊走や活性化に重要なRac活性化因子であるDOCK2の触媒ドメインに会合し、その機能を阻害することを見出した。本研究では、妊娠時の胎盤や子宮、がん組織等を対象に、SULT2B1bを介したCS産生の免疫回避における機能的重要性を実証することを目的とし、本年度は以下の成果を挙げた。
1) 胎盤における遺伝子発現をSingle cell RNAseqを用いて解析し、SULT2B1bが合胞体栄養膜細胞で選択的に発現している知見を得た。そこで、その機能解析に向けて、CRISPR/CAS9のシステムを用いて、I-Ab/OVA抗原を合胞体栄養膜細胞に異所性に発現する遺伝子改変マウスを作成した。
2) 大腸がんのヒト臨床サンプルを用いて、CSの産生とCD8+ T細胞の浸潤が逆相関することを見出した。
3) SULT2B1bの発現を欠くがん細胞株に、SULT2B1bを強制発現した細胞株を複数系統樹立し、A) syngeneic マウスに移植した場合、 腫瘍の増大が早いこと、B) 免疫チェックポイント阻害に抵抗性を示すこと、C) 人工的なネオ抗原を発現させ、マウスに移植し、それを認識するCD4+ T細胞を移入した場合、T細胞移入に抵抗性を示すことを実証した。また逆に、D) SULT2B1bを発現するがん細胞株において、SULT2B1bの発現をノックアウトすることで、腫瘍免疫が活性化することを示した。
4) 6,900,000化合物を対象に、SULT2B1bを標的としたインシリコスクリーニングとウエットスクリーニングを行い、最終的に有望な化合物を２つ同定した。うち１つの化合物は、マウスに投与することで、免疫チェックポイント阻害に抵抗性を示すCS産生がん細胞株を感受性に変える効果を有しており、その構造最適化を進めた。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Cancer-derived cholesterol sulfate is a key mediator to prevent tumor infiltration by effector T cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatsuguchi T, Uruo T, Sugiura Y, Sakata D, Izumi Y, Sakurai T, Hattori Y, Oki E, Kubota N, Nishimoto K, Oyama M, Kunimura K, Ohki T, Bamba T, Tahara H, Sakamoto M, Nakamura M, Suematsu M, Fukui Y
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: ー ページ: -
  • DOI: 10.1093/intimm/dxac002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacological intervention of cholesterol sulfate-mediated T cell exclusion promotes antitumor immunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Tatsuguchi, Takehito Uruno, Yuki Sugiura, Kounosuke Oisaki, Daisuke Takaya, Daiji Sakata, Yoshihiro Izumi, Takaya Togo, Yuko Hattori, Kazufumi Kunimura, Testuya Sakurai, Teruki Honma, Takeshi Bamba, Masafumi Nakamura, Motomu Kanai, Makoto Suematsu, Yoshinori Fukui
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Target inhibition of EPAS1-driven IL-31 production by a small-molecule compound. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamikaseda Y, Uruno T, Kunimura K, Harada A, Saiki K, Oisaki K, Sakata D, Nakahara T, Nakahara-Kido M, Kanai M, Nakamura S, Ohkawa Y, Furue M, Fukui Y
  • 雑誌名: J. Allergy Clin. Immunol. 巻: 148 ページ: 633-638
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.03.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of leukotriene B4 receptor 1 defines functionally distinct DCs that control allergic skin inflammation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Sasaki F, Saeki K, Tsuchiya S, Okuno T. Ohba M, Ichiki T, Iwamoto S, Uzawa H, Kitajima K, Meno C, Nakamura E, Tada N, Fukui Y, Kikuta J, Ishii M, Sugimoto Y, Nakao M, Yokomizo T.
  • 雑誌名: Cell. Mol. Immunol. 巻: 18 ページ: 1437-1449
  • DOI: 10.1038/s41423-020-00559-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2.論文標題 DOCK8 deficiency causes a skewing to type 2 immunity in the gut with expansion of group 2 innate lymphoid cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsubara K, Kunimura K, Yamane N, Aihara R, Sakurai T, Sakata D, Uruno T, Fukui Y
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 559 ページ: 135-140
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.04.094.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A conserved PI(4,5)P2-binding domain is critical for immune regulatory function of DOCK8. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Kukimoto-Niino M, Kunimura K, Yamane N, Sakata D, Aihara R, Yasuda T, Yokoyama S, Shirouzu M, Fukui Y, Uruno T.
  • 雑誌名: Life Sci. Alliance 巻: 4 ページ: -
  • DOI: 10.26508/lsa.202000873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] IL-31産生の分子基盤の解明とその創薬研究への展開 (2022)
  • 著者名/発表者名: 福井 宣規
  • 学会等名: 日本薬理学会
  • 招待講演
• [学会発表] IL-31の産生と痒み伝達の分子基盤: 基礎生物学から創薬研究へ (2021)
  • 著者名/発表者名: 福井 宣規
  • 学会等名: 国際痒み学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [産業財産権] SULT2B1b阻害剤、CS生成阻害剤、及び抗がん免疫増強作用を有する医薬組成物 (2021)
  • 発明者名: 福井宣規 他
  • 権利者名: 九州大学、東京大学、慶應大学、理研
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2021-173456