認知症発症機構における神経変性プロセスの鍵を握る細胞病態の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H01015
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 富田 泰輔 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (30292957)
• 研究分担者: 堀 由起子 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (80610683) ; 高鳥 翔 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80624361)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 認知症 / 神経変性 / グリア細胞 / ストレス応答

研究実績の概要

本研究においては、異常タンパク質蓄積を起点とする認知症の神経変性プロセスについて、様々な細胞が関与する「細胞病態」として捉えなおす。そしてこれらの細胞間相互作用について理解を目指し、１）凝集タンパク質が引き起こす細胞レベルでのストレス応答の理解、２）慢性的なタンパク質蓄積に対する細胞反応異常の解明、３）細胞病態を反映する診断法や介入に向けた新規技術開発、を目指して研究を遂行する。当該年度においては、Aβ蓄積バイオマーカーAPP669-711がマウスにおいても内因性に産生されていること、ヒトAβ蓄積モデルマウスにおいてAPP669-711、APP669-713、APP669-714が蓄積していることを見出した。アミロイド斑周囲における変性突起中のタウ病態増悪化に関わりうるメカニズムとしてsAPPβがタウの分泌を促進している可能性を明らかにした。γセクレターゼの活性中心サブユニットPresenilinが活性酸素種へのストレス応答やAβ42のプロセシングに関わっていることを明らかにした。アルツハイマー病リスク遺伝子INPP5DがミクログリアにおけるAβ蓄積感受シグナルに関わっていることを見出した。その上流にTREM2/DAP12が存在し、Aβ斑周囲の神経突起変性を抑制していること、INPP5DはTREM2シグナルの下流でPIP3からAKTを介したリン酸化カスケードに対する抑制因子であることを明らかにした。パーキンソン病原因遺伝子Rab29が恒常的に膜に局在化しており、通常のRabファミリータンパク質と異なることを見出した。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] シカゴ大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: シカゴ大学
• [国際共同研究] ミュンヘン工科大学/ミュンヘン大学(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: ミュンヘン工科大学/ミュンヘン大学
• [国際共同研究] リトアニア健康科学大学(リトアニア)
  • 国名: リトアニア
  • 外国機関名: リトアニア健康科学大学
• [国際共同研究] ケンブリッジ大学(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: ケンブリッジ大学
• [国際共同研究] テマセク生命科学研究所(シンガポール)
  • 国名: シンガポール
  • 外国機関名: テマセク生命科学研究所
• [雑誌論文] Presenilin 1 deficiency impairs Aβ42-to-Aβ40- and angiotensin-converting activities of ACE (2023)
  • 著者名/発表者名: Gao Yuan、Sun Yang、Islam Sadequl、Nakamura Tomohisa、Tomita Taisuke、Zou Kun、Michikawa Makoto
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 15 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fnagi.2023.1098034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ADAMTS4 is involved in the production of the Alzheimer disease amyloid biomarker APP669-711 (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki Masaya、Yokoyama Miyabishara、Yoshizawa Yota、Kaneko Naoki、Naito Hiroki、Kobayashi Honoka、Korenaga Akihito、Sekiya Sadanori、Ikemura Kentaro、Opoku Gabriel、Hirohata Satoshi、Iwamoto Shinichi、Tanaka Koichi、Tomita Taisuke
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41380-023-01946-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] INPP5D modulates TREM2 loss-of-function phenotypes in a β-amyloidosis mouse model (2023)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Akihiro、Takatori Sho、Kimura Shingo、Muneto Hiroki、Wang Kai、Etani Hayato、Ito Genta、Sato Haruaki、Hori Yukiko、Sasaki Junko、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Ikezu Tsuneya、Takai Toshiyuki、Sasaki Takehiko、Tomita Taisuke
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 ページ: 106375～106375
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106375
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathogenic <scp>LRRK2</scp> compromises the subcellular distribution of lysosomes in a <scp>Rab12‐RILPL1</scp> ‐dependent manner (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito Kyohei、Araki Miho、Katai Yuta、Nishimura Yuki、Imotani Sota、Inoue Haruki、Ito Genta、Tomita Taisuke
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 37 ページ: -
  • DOI: 10.1096/fj.202200780RR
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble form of the APP fragment, sAPPβ, positively regulates tau secretion (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Haruaki、Kasuga Kensaku、Isoo Noriko、Hayashi Toshihiro、Ikeuchi Takeshi、Hori Yukiko、Tomita Taisuke
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.neures.2023.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mouse Models of Alzheimer’s Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Miyabishara、Kobayashi Honoka、Tatsumi Lisa、Tomita Taisuke
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Neuroscience 巻: 15 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fnmol.2022.912995
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Photo-Oxygenation as a New Therapeutic Strategy for Neurodegenerative Proteinopathies by Enhancing the Clearance of Amyloid Proteins (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomizawa Ikumi、Nakagawa Hanako、Sohma Youhei、Kanai Motomu、Hori Yukiko、Tomita Taisuke
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fnagi.2022.945017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Promotion in the Clearance of Aggregated Aβ In Vivo Using Amyloid Selective Photo-Oxygenation Technology (2022)
  • 著者名/発表者名: Hori Yukiko、Sohma Youhei、Kanai Motomu、Tomita Taisuke
  • 雑誌名: Neuroscience Insights 巻: 17 ページ: -
  • DOI: 10.1177/26331055221126179
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The atypical Rab GTPase associated with Parkinson’s disease, Rab29, is localized to membranes (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagai-Ito Yuki、Xu Lejia、Ito Kyohei、Kajihara Yotaro、Ito Genta、Tomita Taisuke
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 298 ページ: 102499～102499
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102499
  • 査読あり
• [雑誌論文] A red fluorescent genetically encoded biosensor for extracellular L-lactate (2022)
  • 著者名/発表者名: Nasu Yusuke、Kamijo Yuki、Hashizume Rina、Sato Haruaki、Hori Yukiko、Tomita Taisuke、Drobizhev Mikhail、Campbell Robert E.
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1101/2022.08.30.505811
  • オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 認知症の医療・予防法開発に向けて (2023)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: EMPセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病の分子細胞病態解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 令和4年度認知症専門研修会（兵庫県医師会）
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病の分子・細胞病態解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 令和4年度山梨大学ライフサイエンスコース冬季リトリート
  • 招待講演
• [学会発表] Illuminating the amyloids by photo-oxygenation strategy against Alzheimer disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: Sweden-Tokyo University Partnership Workshop Theme1.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Catalytic photo-oxygenation of pathological aggregated tau in vivo. (2023)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: The 19th Conference of Peace through Mind/Brain Science.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Aβアミロイドーシスとしてのアルツハイマー病に対する創薬研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症療法＜神経変性疾患に対する新規治療法開発＞ (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第129回有機デバイス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病に対する創薬研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 和漢研 生体防御学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症の先制医療・予防法開発に向けて (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第37回創薬セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症研究の最前線 (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 岡山大学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症の先制医療・予防法開発に向け (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第30回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症を克服せよ (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 洛星高校模擬講義
  • 招待講演
• [学会発表] 光認知症療法の開発に向けて (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第22回日本早期認知症学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症をモデル化する その現状と限界、将来 (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: ケー・エー・シーKAC セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病に対する先制医療・予防法の開発に向けて (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: FDDセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 光酸素化によるアルツハイマー病治療薬の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第9回日本アミロイドーシス学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms of microglial response in amyloid-β accumulation in Alzheimer disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 5th Worldwide conference on GeNeDis2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular and cellular pathomechanisms of Alzheimer disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: Serendipity Seminar, The University of Tokyo
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ovel Strategies for Enhanced Amyloid Clearance for Alzheimer Disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: Seminar at Cellular & Molecular Physiology, Yale University
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel therapeutic strategies for Alzheimer disease by regulation of microglial activities in the brain (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第26回グリア研究会
  • 招待講演
• [学会発表] ADAMTS4 as an enzyme cleaving at APP669 site. (2022)
  • 著者名/発表者名: Naoki Kaneko, Miyabishara Yokoyama, Masaya Matsuzaki, Kentaro Ikemura, Gabriel Opoku, Akihito Korenaga, Sadanori Sekiya, Shinichi Iwamoto, Satoshi Hirohata, Koichi Tanaka, Taisuke Tomita
  • 学会等名: AAIC2022
  • 国際学会
• [学会発表] INPP5D modulates TREM2 loss-of-function phenotypes in a mouse model of Alzheimer disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Iguchi, Sho Takatori, Shingo Kimura, Yukiko Hori, Junko Sasaki, Takashi Saito, Takaomi C Saido, Tsuneya Ikezu, Toshiyuki Takai, Takehiko Sasaki, Taisuke Tomita
  • 学会等名: CINF2022
  • 国際学会
• [学会発表] Pathological roles of microglial gene INPP5D in a mouse model of Alzheimer disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sho Takatori, Akihiro Iguchi, Shingo Kimura, Hiroki Muneto, Kai Wang, Hayato Etani, Yukiko Hori, Junko Sasaki, Takashi Saito, Takaomi C Saido, Tsuneya Ikezu, Toshiyuki Takai, Takehiko Sasaki, Taisuke Tomita
  • 学会等名: ISMND2022
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of NF-κB pathway in the astrocytes facilitates the proteolytic clearance of amyloid-β by kallikrein-related peptidase 7 (2022)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Tomita, Yuki Sudo, Kazunori Kikuchi, Chia Jen Sung, Sho Takatori, Yukiko Hori
  • 学会等名: Neuroscience 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of non-invasive Aβ photooxygenation using a novel photocatalyst (2022)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Hori, Nozomu Nagashima, Yohei Sohma, Motomu Kanai, Taisuke
  • 学会等名: Neuroscience 2022
  • 国際学会
• [学会発表] ミクログリアによるAmyloid-β凝集体貪食機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 惠谷隼、王文博、高鳥翔、井口明優、富田泰輔
  • 学会等名: 第２１回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2022
• [学会発表] ミクログリアにおけるTREM2機能新規制御因子の探索と同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加藤由真、王文博、高鳥翔、富田泰輔
  • 学会等名: 第44回 神経組織培養研究会
• [学会発表] 細胞内温度勾配によるTDP-43凝縮体形成機構の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山根大典、寳田雅治、岡部弘基、須藤優喜、船津高志、堀由起子、富田泰輔
  • 学会等名: 第44回 神経組織培養研究会
• [学会発表] パーキンソン病原因遺伝子LRRK2が引き起こすリソソーム局在変化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤恭平、荒木美保、片井悠太、西村佑紀、井上晴幾、伊藤弦太、富田泰輔
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] プロテアーゼを利用したRab29ヌクレオチド結合状態解析系の確立 (2022)
  • 著者名/発表者名: 梶原陽太郎、伊藤弦太、富田泰輔
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] パーキンソン病リスク遺伝子Rab29近傍タンパク質の網羅的同定と機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 徐楽佳、伊藤弦太、富田泰輔
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] APP依存的な新規タウ分泌現象の発見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤玄謙、春日健作、磯尾紀子、林俊宏、堀由起子、池内健、富田泰輔
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] シヌクレイノパチー治療を目指したα-シヌクレインに対する光酸素化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村麗人、堀由起子、富澤郁美、池田哲生、平山皓太、岩井篤志、相馬洋平、金井求、富田泰輔
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 非侵襲的光酸素化による脳内タウアミロイドの除去 (2022)
  • 著者名/発表者名: 堀由起子、鈴木崇允、澤崎鷹、高橋真奈美、田桑弘之、水島昇、樋口真人、相馬洋平、金井求、富田泰輔
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 酸素化Aβ分解プロテアーゼの性状解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田哲生、堀由起子、相馬洋平、金井求、富田泰輔
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 運動プログラムの定期的実施による認知機能改善効果と睡眠関連パラメータに関する観察研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 蓼沼豊、鈴木宏幸、栢森藍佳、加藤美和子、古奥奈保子、岩中伸幸、千代和弘、鮫島智啓、山本恵里花、中村健太郎、藤原佳典、徳渕慎一郎、富田泰輔
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Elucidation of pathological roles of INPP5D in Alzheimer disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 高鳥翔、井口明優、木村新伍、堀由起子、佐々木純子、斉藤貴志、西道隆臣、池津庸哉、高井俊行、佐々木雄彦、富田泰輔
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Alzheimer disease resilience factor RAB10 regulates tau uptake in microglia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kai Wang、高鳥翔、富田泰輔
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Alzheimer disease risk factor TREM2 and INPP5D oppositely regulate microglial uptake of Amyloid beta fibrils (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayato Etani, Sho Takatori, Taisuke Tomita
  • 学会等名: 第26回グリア研究会
• [図書] アルツハイマー病治療の新たなストラテジー (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 総ページ数: -
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 神経変性疾患研究の計画的セレンディピティ (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] Aβ線維の構造 (2022)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 研究室ウェブサイト
  • URL: https://neuropsc.f.u-tokyo.ac.jp/