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本研究課題では自己免疫性関節炎（SKG）モデルを用いて、インターロイキン-17（IL-17）を産生する関節炎惹起性T（Th17）細胞の認識する新規自己抗原を同定し、関節炎局所に局在するTh17細胞と炎症組織細胞による時空間的な相互作用と炎症増幅・慢性化機構の分子基盤を細胞・分子レベルで明らかにする。本年度、同一個体の滑膜組織に共局在するIL-17-eGFP+ Th17細胞とFoxp3+ 制御性T細胞の可塑性の解析として、シングルセルRNAシークエンス解析をおこない、滑膜組織のTh17細胞のHeterogeneityと一部の集団に特異的な遺伝子プロファイルを同定した。
IL-23-Venusレポーターマウスを用いた腸管樹状細胞の解析をおこない、IL-23産生細胞に特異的な表面マーカーとして、EpCAMとDCIR2を同定した。また、分化メカニズムとしてEpCAM、DCIR2の発現上昇にNotch2シグナルが必要であり、EpCAM+DCIR2+樹状細胞からのIL-23産生能獲得にはレチノイン酸シグナルが重要な役割を果たすことを明らかにした。これらの結果から、腸管樹状細胞がIL-23産生能を獲得するための「2ステップモデル」を提唱した。
CCR2+細胞の炎症滑膜への集積が病態の慢性化に必須の因子であることを示唆する結果を得ており、どのようなサイトカインシグナルがCCR2+単球の活性化と関節炎の増悪化に影響するかを検証した。CCR2KOとサイトカイン受容体KOマウスからの骨髄キメラマウスを作製し、関節炎誘導能を評価した結果、特定の炎症性サイトカインシグナルが、CCR2+単球にエフェクター機能を付与することを示唆する結果を得ている。
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